取代的二**烷类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及下式的新颖含氧杂环化合物及其药物上可接受的盐，尤其涉可作为血栓烷Ａ－［２］（ＴＸＡ－［２］）对抗剂的新颖含氧杂环化合物及其药物上可接受的盐：＆式中Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］如同说明书定义，本发明专利技术化合物及其盐可用于治疗由ＴＸＡ－［２］引起的疾病（如血栓形成，气喘等）。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的含氧杂环化合物及其药物上可接受的盐，尤其涉及可作为血栓烷A2(TXA2)对抗剂的新颖含氧杂环化合物及其药物上可接受的盐。该化合物及其药可用来治疗由TXA2引起的疾病(如血栓形成、气喘等)。本专利技术的含氧杂环化合物可由下式表示 式中R1为氢或低级烷基，R2为羧基(低级)烷基或保护的羧基(低级)烷基，R3为-CH2NH-R4、-CH＝N-R4或-CH2-R5，其中R4为酰基、酰氨基、杂环氨基、杂环(低级)烷基或芳(低级)烷氧基，R5为酰氧基或杂环(低级)烷氧基，X为-O-或-CH2-。化合物(Ⅰ)的适宜的药物上可接受的盐为普通的无毒性盐，包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐、有机胺盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐，二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)、有机酸盐(如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)或与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)结合的盐等。根据本专利技术，可按下述方法制得新颖的与苯稠合的杂环化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐。式中R1、R2、R3、R4和X的定义如上所述，R2a为保护的羧基(低级)烷基，R2b为羧基(低级)烷基，R3a为芳(低级)烷氧基亚氨基甲基或杂环(低级)烷氧基甲基，R3b为酰氧基甲基或酰氨基甲基，R6为羟基亚氨基甲基或羟基甲基，R7为芳(低级)烷基或杂环(低级)烷基，R8为羟基甲基或氨基甲基，Y为酸性残基。起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)是新颖化合物，可按以下制备法以及类似方法制得。制备A 式中R1、R2、R2a、R2b和X的定义如前所述，R9为甲硅烷基化的羟基甲基，R10为芳基，R11为低级烷基，Z为酸性残基。化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅵ)和(Ⅵa)的盐与所例举的化合物(Ⅰ)的药物上可接受的盐相同。化合物(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅳ)、(Ⅳa)、(Ⅳb)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅪ)的盐与所例举的化合物(Ⅰ)的碱式盐相同。化合物(Ⅲ)的盐与所例举的化合物(Ⅰ)的酸式盐相同。下面详细说明本专利技术中的各个定义。除非另外指明，“低级”一词是指1至6个碳原子。“低级烷基”、“羧基(低级)烷基”。“保护的羧基(低级)烷基”和“杂环(低级)烷基”中的适宜的“低级烷基”可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。“酰基”、酰氨基”、“酰氧基”、“酰氧甲基”和“酰氨基甲基”中的适宜的“酰基”可包括芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、甲苯基氨基甲酰基、二甲苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)、芳硫基氨基甲酰基(如苯硫基氨基甲酰基、甲苯硫基氨基甲酰基、二甲苯硫基氨基甲酰基、萘基硫基氨基甲酰基等)、低级烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、芳(低级)烷基氨基甲酰基，例如苯基(低级)烷基氨基甲酰基(如苄基氨基甲酰基等)、芳(低级)烷基乙醛酰，例如苯基(低级)烷基乙醛酰(如苄基乙醛酰等)、杂环羰基如含S的5元杂单环羰基(如噻吩基羰基等)等等。适宜的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。“芳(低级)烷氧基”和“芳(低级)烷氧基亚氨基甲基”中适宜的“芳(低级)烷氧基可包括单(或二或三)苯基(低级)烷氧基(如苄基甲氧基、二苯基甲氧基等)等等。“保护羧基(低级)烷基”中适宜的“保护的羧基”可包括低级烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羧基等)等等。适宜的“杂环氨基”可包括6元的含氮杂单环氨基(如吡啶基氨基等)、与苯稠合的6元含氮杂单环氨基(如2，3-二氮杂萘基氨基等)等等。“杂环(低级)烷基”、“杂环(低级)烷氧基”和“杂环(低级)烷氧基甲基”中的适宜的“杂环”可包括6元的含氮杂单环(如吡啶基等)等等。“杂环(低级)烷氧基”和“杂环(低级)烷氧基甲基”中的适宜的“低级烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧等。适宜的“酸性残基”可包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)等等。“甲硅烷基化的羟基甲基”是指经普通的甲硅烷基化剂甲硅烷基化的羟基甲基，所述的甲硅烷基化剂包括三(低级)烷基卤代硅烷(如叔丁基二甲基氯代硅烷)，适宜的“甲硅烷基化的羟基甲基”可包括三(低级)烷基甲硅烷氧基甲基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基等)等等。化合物(Ⅰ)的优选实施例如下。R1的优选实例是氢或低级烷基;R2是羧基(低级)烷基或保护的羧基(低级)烷基〔更为优选的是低级烷氧基羰基(低级)烷基〕，R3是-CH2NH-R4、-CH＝N-R4或-CH2-R5，其中R4为酰基〔更理想的是芳基氨基甲酰基，最理想的是苯基氨基甲酰基〕，芳(低级)烷基氨基甲酰基〔最理想的是苯基(低级)烷基氨基甲酰基〕、芳(低级)烷基乙醛酰〔最理想的是苯基(低级)烷基乙醛酰〕、酰氨基〔更理想的是芳基脲基，最最理想的是苯基脲基〕、芳硫基脲基〔最理想的是苯基脲基〕、低级烷氧基羰基氨基或杂环羰基氨基〔更理想的是5元的含硫杂单环羰基氨基，最理想的是噻吩基羰基氨基〕、杂环氨基〔更理想的是6元的含氮杂单环氨基，最理想的是吡啶氨基〕或与苯稠合的6元含氮杂单环氨基〔最理想的是2，3-二氮杂萘氨基〕、杂环(低级)烷基〔更理想的是6元含氮杂单环(低级)烷基，最理想的是吡啶基(低级)烷基〕或芳(低级)烷氧基〔更理想的是单(或二或三)苯基(低级)烷氧基，最理想的是二苯基(低级)烷氧基〕;R5为酰氧基〔更理想的是酰基氨基甲酰氧基，最理想的是苯基氨基甲酰氧基〕或杂环(低级)烷氧基(更理想的是6元含氮杂单环(低级)烷氧基，最理想的吡啶基(低级)烷氧基〕;X为-O-或-CH2-。下面更详尽地说明本专利技术的方法和制备实例。方法1将化合物(Ⅱ)或其盐同化合物(Ⅲ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰa)或其盐。上述反应通常于不会有利于反应的溶剂中进行，溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜等。反应可在少量无机或有机酸的存在下进行，所述的酸包括盐酸、乙酸、三氟乙酸等。反应温度并不严格，可在冷却或加热下进行反应。方法2将化合物(Ⅰb)或其盐进行脱除羧基保护基的反应，可制得化合物(Ⅰc)或其盐。本方法的反应包括水解等。反应通常在不会有不利影响反应的溶剂中进行，溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙醇等。反应最好在有机或无机碱的存在下进行。所述的有机或无机碱包括碱金属(如钠)、碱土金属(如钙)、碱或碱土金属氢化物(如氢化钠、氢化钙等)、碱或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等)、碱或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠)、碱或碱土金属醇盐(如乙醇钠、甲醇锂、甲醇镁)、三烷基胺(如三乙胺)、吡啶、双环二氮化合物(如1，5-二氮双环〔3，4，0〕壬烯-5、1，5-二氮双环〔5，4，0〕十一碳烯-5等)等。反应温度并不严格，反应可在冷却或加热条件下进行。方法3将化合物(Ⅰa)或其盐还原，可制得化合物(Ⅰd)或其盐。通常采用还原剂，如碱金属硼氢化物(如硼氢化钠等)、碱金属氰基硼氢化物(如氰基硼氢化钠等)以及类似物来实施还原反应。反应通常在不有害影响反应的溶剂中本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ｉ）的化合物及其药物上可接受的盐，式（Ｉ）如下：＊＊＊（Ｉ）式中Ｒ↑［１］为氢或低级烷基，Ｒ↑［２］为羧基（低级）烷基或保护的羧基（低级）烷基，Ｒ↑［３］为－ＣＨ↓［２］ＮＨ－Ｒ↑［４］、－ＣＨ＝Ｎ－Ｒ↑［４］或－Ｃ Ｈ↓［２］－Ｒ↑［５］，式中Ｒ↑［４］为酰基、酰氨基、杂环氨基、杂环（低级）烷基或芳（低级）烷氧基，Ｒ↑［５］为酰氧基或杂环（低级）烷氧基，Ｘ为－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］－。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：濑户井宏行，黑田昭雄，田中洋和，平井英雄，丸泽宏，桥木真志，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]