噻唑化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了新的噻唑类化合物及其药物上可以接受的盐，还公开了这类化合物的制备方法以及作为药物的应用。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的噻唑化合物。更具体地说，本专利技术涉及新的噻唑化合物及其具有药理作用的药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物，以及用途。因此，本专利技术的目的之一在于提供新的有价值的噻唑化合物及其药学上可接受的盐，它们具有抗血栓形成、血管舒张、抗变应性、抗炎性和具5-脂肪氧合酶抑制等作用。本专利技术的目的之二在于提供噻唑化合物及其盐的制备方法。本专利技术的目的之三在于提供含所述噻唑化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。本专利技术的目的之四在于提供所述噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为药物的应用，用以预防或治疗人和动物的血栓形成、高血压、心血管或脑血管疾病、变应性炎症，特别是血栓形成。本专利技术的目标噻唑化合物是新的化合物，可由以下通式表示 式中R1和R2各自为卤素、低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷基亚硫酰基，A为低级亚烷基、羰基或单键，Z为可含有适宜取代基的杂环基，下式基团 式中R3和R4各自为氢、含有杂环基或哌啶基的低级烷基，所述杂环可含有适宜的取代基，或Z为下式基团 式中(1)R5、R6和R7各自为氢、低级烷基或环(低级)烷基;(2)R5为氢、低级烷基或环(低级)烷基，以及R6和R7同与之连接的氮原子连在一起形成可含有适宜取代基的杂环基，或(3)R5和R6键合形成低级亚烷基，以及R7为氢;其前提是当Z为下式基团时， ，A为低级亚烷基或羰基，式中R3和R4的定义同前。可通过以下方法制备本专利技术的目标化合物(Ⅰ)。 式中R1、R2、R3、A和Z的各自定义同前，Ra5、Ra6和Ra7各自为氢、低级烷基或环(低级)烷基，或Ra6和Ra7同与之连接的氮原子键合形成可含有适宜取代基的杂环基，Rb5和Rb6连接在一起形成低级亚烷基，R8为氨基保护基，R9、R10和R12各自为低级烷基，R11和R13各自为羧基或被护羧基，A1为低级亚烷基或羰基，Q为适宜的离去基团，X1和X2各自为酸性残基，Z1为环上含有至少一个氮原子或一个硫原子的杂环基，Z2为环上含有至少一个氧化氮原子或一个氧化硫原子的杂环基，Z3为环上含有一个亚氨基残基的杂环基，Z4为环上含有酰基亚氨基残基的杂环基。在本专利技术中，就目标化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰl)、(Ⅰm)和起始化合物(Ⅱ)、(Ⅵ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)而言，当A或A1为低级亚烷基时，应该理解这些化合物的部分结构间可能存在如下的互变异构平衡， 且这类互变异构体也包括在本专利技术范围内。在本专利技术中，当A或A1为低级亚烷基时，为方便起见，用下式表示化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰl)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅵ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)的部分结构 当A或A1为低级亚烷基时，根据这一通式来命名化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅵ)和(ⅩⅣ)。就目标化合物(Ⅰ)、(Ⅰc)、(Ⅰl)和(Ⅰm)和起始化合物(Ⅱ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)而言，应该理解这些化合物的部分结构间可能存在如下的互变异构平衡 且这些互变异构体也包括在本专利技术的范围内。在本专利技术中，为方便起见，用一种表达式(即下式)表示化合物(Ⅰ)、(Ⅰc)、(Ⅰl)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)的部分结构 且根据这类表达式来命名化合物(Ⅰ)、(Ⅰc)、(Ⅰl)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)。目标化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰf)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰk)、(Ⅰl)或(Ⅰm)的适宜的药物上可接受的盐是惯用的无毒性盐，可包括(例如)碱成盐或酸成盐，例如与无机碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)，铵盐;与有机碱形成的盐，例如有机胺盐(如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等);无机酸成盐(例如盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);有机羧酸或磺酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐);与碱性或酸性氨基酸形成的盐(例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)。在本说明书的前文及下文描述中，详细地解释了包括在本专利技术范围内的各种定义的实例和解释。除非另外说明，“低级”一词指的是含1至6个、最好是1至4个碳原子的基团。“低级烷氧基”、“低级烷硫基”、“低级烷基亚硫酰基”和“带有杂环的低级烷基”中的适宜的“低级烷基”和低级烷基部分可包括含1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，最好是含1至4个碳原子的上述基团。适宜的“低级亚烷基”可以是含1至6个碳原子的直链或支链基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等，最好是含1至4个碳原子的基团，尤其理想的是亚甲基。适宜的“环(低级)烷基”可包括3至8元的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选的是含5至7个碳原子的环烷基。适宜的“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。“可含有适宜取代基的杂环基”和“可含有适宜杂环基的低级烷基”中的适宜“杂环基”可以是脂族或芳族、杂单环或杂多环基团，它含有至少一个杂原子，例如氮原子、氧原子和硫原子，由此定义的更适宜的“杂环基”可包括含一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5至7元脂族杂单环基，或含一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5至6元芳族杂单环基，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、全氢化二氮杂卓基、四氢哒嗪基等。这类杂环基和“哌啶基”上的适宜取代基可包括氨基;羟基;硝基;氰基;前述低级烷基;前述低级烷氧基;羟基(低级)烷基，其中低级烷基部分可以与前述低级烷基相同;酰基(低级)烷基，其酰基部分可以是下文列举的基团，最好是氨基甲酰(低级)烷基(例如氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基等)、低级烷基氨基甲酰(低级)烷基(例如甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲酰甲基、丙基氨基甲酰甲基、异丙基氨基甲酰甲基、甲基氨基甲酰乙基等);氧;下述酰基，最好是低级烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基等)、低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、新戊酰基等);被护氨基，例如酰基氨基，其中酰基部分可以是下面列举的基团，最好是低级烷酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基、新戊酰氨基等);羧基;被护羧基，例如酯化羧基，如低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、新戊氧羰基等);芳(低级)烷基，例如单或二或三苯基(低级)烷基(如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基等)，等等。所述酰基的适宜实例可以是由下述物质衍生的脂族、芳族酰基，这些物质是羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸，例如低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基、新戊酰基等)，优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自为卤素、低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷基亚硫酰基，Ａ为低级亚烷基、羰基或单键，Ｚ为可含有适宜取代基的杂环基，下式的基团：＊＊＊式中Ｒ↑［ ３］和Ｒ↑［４］各自为氢、可含有杂环基或哌啶基的低级烷基，所述杂环上含有适宜取代基，或Ｚ为下式基团：＊＊＊式中（１）Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自为氢、低级烷基或环（低级）烷基；（２）Ｒ↑［５］为氢、低级烷基或环（低 级）烷基，以及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］同与之连接的氮原子连接在一起形成可含有适宜取代基的杂环基；或（３）Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］连接在一起形成低级亚烷基，以及Ｒ↑［７］为氢；其前提是：当Ｚ为下式基团时，Ａ为低级亚烷基或羰基，＊＊ ＊式中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义同前。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高杉寿，西野重孝，田中明人，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]