含哌啶子基链烷醇衍生物的液体药物组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种液体药物组合物，其中含有（ａ）约为２－２５ｍＭ的哌啶子基链烷醇；（ｂ）约为０．００１－０．５Ｍ的适宜缓冲剂，该缓冲剂选自葡糖酸、乳酸、柠檬酸和乙酸；和（ｃ）约占组合物重量５％－９９％的水。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
在美国专利3，878，217、4，254，129和4，285，957中介绍了各种哌啶子基链烷醇衍生物作为抗组胺剂、抗过敏反应剂和支气管扩张剂的用途。上述专利范围内定义的哌啶子基链烷醇包括α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，用来治疗有季节性过敏鼻炎患者的该种药物组合物的固体单位剂量可以在市场上买到。还包括4-〔1-羟基-4-〔4-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕丁基〕-α，α-二甲基-苯乙酸，在美国4，254，129中介绍了该化合物作为一种抗组胺剂，且该化合物是动物体中α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇的已知代谢物。通常，这些哌啶子基链烷醇衍生物微溶于水。因此，药物组合物(其中含有一种或多种这些化合物)中的治疗上无效组分对促进这些化合物口服后有效地立即吸收，和提高生物利用率是非常重要的。本专利技术提供一种新的液体药物组合物，该组合物口服后可以促进这些化合物有效地立即吸收并提高生物利用率。本专利技术涉及一种用于口服的各种哌啶子基链烷醇衍生物(在美国专利3，878，217、4，254，129和4，285，957中介绍;将这些专利引用于此作为参考)的药物组合物。这些哌啶子基链烷醇化合物作抗组胺剂、抗过敏反应剂和支气管扩张剂，并可用下述式(1)、(2)和(3)来描述。式(1)化合物或其可药用酸加成盐 式中R1是氢原子或羟基;R2是氢原子;或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子间形成另一个键;n是1～3的整数;Z是噻吩基、苯基或取代的苯基;该取代的苯基上的取代基可以在该取代的苯基环上的邻位、间位和对位;该取代基选自卤原子、含1～4个碳原子的直链或支链低级烷基、含1～4个碳原子的低级烷氧基、二(低级)烷基氨基或饱和单环杂环;该饱和单环杂环选自吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或N-(低级)烷基哌啶子基。式(2)化合物或其可药用盐及其各种旋光异构体 其中R1是氢原子或羟基;R2是氢原子;或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子间形成另一个键;m是1～5的整数;R3是-CH3或-CH2OH;A和B是氢原子或羟基(但有下述条件如果R3是-CH3，A或B中至少一个是氢原子，一个不是氢原子子)。式(3)化合物或其可药用盐及其各种旋光异构体 式中R1是氢原子或羟基;R2是氢原子;或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子间形成另一个键;m是1～5的整数;R4是-COOH或-COO烷基，其中烷基部分有1-6个碳原子，是直链或支链的;A和B是氢原子或羟基(但至少一个A或B必须是氢原子)。本专利技术提供的用于口服的液体药物组合物含有(a)约2-25毫摩尔(mM)的哌啶子基链烷醇，(b)合适的缓冲剂，该缓冲剂选自葡糖酸缓冲剂、乳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂和乙酸缓冲剂，该缓冲剂的量约为0.001～0.5摩尔(M)，和(c)占组合物重量约5%～99%的水。此外，本专利技术的液体药物组合物还可含有一种或多种其它医药领域中已知的医疗上无效组分和/或医疗上有效组分。本专利技术的液体药物组合物是一种可以口服的、含有一种或多种哌啶子基链烷醇的溶液，对于需要用抗组胺剂治疗的患者是很有效的。优选的哌啶子基链烷醇是α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。本专利技术的液体药物组合物中哌啶子基链烷醇的量约为2mM～25mM。该哌啶子基链烷醇的体积摩尔浓度是根据每升液体药物组合物中毫摩尔数测量的。因此，该量表示根据标准状况和单位剂量口服药物时，医疗上有效的哌啶子基链烷醇剂量。本专利技术的液体药物组合物中，优选的哌啶子基链烷醇的量约为2mM～13mM。其中适宜的哌啶子基链烷醇是α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，上述哌啶子基链烷醇的最优选量约为6mM，它表示每毫升(mL)约3毫克(mg)或每10毫升约30毫克的剂量。本专利技术的液体药物组合物中合适的缓冲剂选自下述缓冲剂葡糖酸缓冲剂、乳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂和乙酸缓冲剂。在此，术语“缓冲剂”是指一种或多种上述游离酸，即葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸。术语“缓冲剂”也可以指上述游离酸的一种或多种碱性衍生物，例如葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。而且，术语“缓冲剂”可以指游离酸及其碱性衍生物的混合物，例如葡糖酸和葡糖酸钠、乳酸和乳酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠、或乙酸和乙酸钠。例如，术语“葡糖酸缓冲剂”是指(ⅰ)葡糖酸，(ⅱ)葡糖酸钠或(ⅲ)葡糖酸和葡糖酸钠。本专利技术的液体药物组合物中适宜的缓冲剂是葡糖酸缓冲剂。本领域的普通技术人员都懂得，葡糖酸可以以与葡糖酸-δ-内酯保持化学平衡的形式存在。因此，本领域的普通技术人员都能认识到，上述术语“缓冲剂”中包括的葡糖酸可以由葡糖酸-δ-内酯溶液来提供。本专利技术的液体药物组合物中适宜的缓冲剂是由游离酸及其碱性衍生物组成的混合物，例如，葡糖酸和葡糖酸钠。通过调整游离酸和其碱性衍生物的摩尔比，可以得到不同pH值的缓冲剂。本领域的技术人员可以通过适当调整游离酸和其碱性衍生物的摩尔比，得到需要的具有特定pH值的液体药物组合物。具有pH值约为2～7的本专利技术液体药物组合物是比较好的。具有pH值约为4-6的本专利技术液体药物组合物是最好的。本专利技术的液体药物组合物中缓冲剂的量约为0.001M～0.5M。缓冲剂的体积摩尔浓度是根据每升液体药物组合物中摩尔数测定的。上述缓冲剂的摩尔浓度范围表示在液体药物组合物中缓冲剂各部分的摩尔数之和。例如，如果所需的组合物中含有葡糖酸和葡糖酸钠，葡糖酸的摩尔数与葡糖酸钠的摩尔数之和应在约0.001M～0.5M的范围内。再例如，如果所需的组合物中含有葡糖酸和乳酸缓冲剂，葡糖酸/葡糖酸盐的摩尔数与乳酸/乳酸盐摩尔数之和应在约0.001M～0.5M范围内。正如医药科学领域的技术人员所知，在本专利技术的液体药物组合物中，除含有上述特定组分外，还可含有一种或多种其它可药用组分，这在Remington所著《医药科学》(第16版，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania，1980)中有一般性的介绍。这些药用组分是医疗无效组分，在本领域是众所周知的。这些医疗无效组分包括表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇的长链脂肪酸酯〔包括聚山梨酸酯80(也称之为Tween80)〕;各种Poloxamers或Pluronics〔包括Pluronic-F68〕;常规载体，例如甘油、乳糖、丙二醇、各种平均分子量的聚乙二醇〔包括PEG400，1000和3350〕和它们的衍生物，例如聚氧乙烯脂肪酸酯〔包括聚-硬脂酸乙二醇酯〕等;其它赋形剂，例如氢化植物油等;增甜剂，例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬氨酯、氢化葡萄糖浆(例如lycasin)、甘露糖醇、acesulfameK、丙三醇一铵、高果糖玉米浆、转化糖等;着色剂;香味剂;抗氧化剂;防腐剂和抗微生物剂。这些附加组分可约占组合物重量的90%。精通工艺的人参照标准程序和惯例，可以容易地确定选择的特定组分及所用量。附加组分的适宜组合包括甘油(99%)、丙二醇、乙醇(95%)和氢化葡萄糖浆。适宜的附加组分的量分别为约10～40%(V/V)，约10～30%(V/V)，约1～10%(V/V)，约20-50%(V/V)。最适宜的量分别本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体药物组合物，该组合物含有（ａ）约为２～２５ｍＭ的哌啶子基链烷醇；（ｂ）约为０．００１～０．５Ｍ的适宜的缓冲剂，该缓冲剂选自葡糖酸、乳酸、柠檬酸和乙酸，和（ｃ）约占组合物重量５％～９９％的水。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟福卡尔克里斯多夫，理查德阿兰克尼波斯坦，丹尼里耐比尔斯，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]