生物活性肽和抗菌素的组合物及其应用制造技术

一种组合物，含有至少一种生物活性两亲肽，所述肽是一种形成离子通道的肽，和一种选自以下的抗菌素：杆菌肽、氨基苷、青霉素、单菌霉素、疏水抗菌素、５０－Ｓ核糖体抑制剂、具有一个大的类脂内酯环的抗菌素以及其衍生物或类似物。生物活性两亲肽和抗菌素可以按有效抑制靶细胞生长的量给药。生物活性两亲肽和抗菌素可以相互增效。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1989年四月17日申请系列339292的继续部分。本专利技术涉及生物活性肽，更确切地说，涉及含有生物活性肽和一种抗菌素的组合物及其使用;特别是选自以下的抗菌素杆菌肽、氨基苷、疏水性抗菌素、青霉素、单菌霉素或其衍生物或类似物。已经公开了诸如多粘菌素B九肽这样的制剂，它可以破坏革兰氏阴性细菌外膜，增加诸如梭链孢酸、新生霉素和红霉素这样的抗菌素的抗微生物的能力。参阅Viljanen等人的“革兰氏阴性细菌对多粘菌素B九肽的敏感性”(AntimicrobialAgentsandChemotherapy，Vol25，No6，701-705页(1984年6月)。Viljanen等人在“革兰氏阴性细菌对血清和多粘菌素B九肽的协同杀菌作用的敏感性”(Can.J.Microbiol.Vol32，66-69页(1986))中，介绍了多粘菌素B九肽和血清在抗大肠杆菌(E.Coli)菌株、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)菌株，克雷伯氏菌(Klebisiella)菌株、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)菌株、流感假单胞菌(Pseudomonasinfluenzae)菌株方面的协同效应。Vaara等人曾公开了多粘菌素B九肽和新生霉素、梭链孢酸、红霉素、氯林可霉素、新青霉素Ⅲ、邻氯青霉素在抗平滑包封的大肠杆菌和平滑鼠伤寒沙门氏菌方面的协同效应。AntimicrobialAgentsandChemotherapyVol24，N01，107-113页(1983年7月)。根据本专利技术的一个方面，提供了一种组合物，该组合物包括至少一种生物活性两亲性肽，和一种抗菌素;尤其是选自以下的抗菌素杆菌肽、氨基苷、疏水性抗菌素(包括但不限于红霉素及其衍生物或其类似物)，青霉素，单菌霉素或其衍生物或其类似物。根据本专利技术的另一方面，提供了一种方法，对宿主给药，至少一种生物活性两亲性肽和一种抗菌素;特别是一种选自以下的抗菌素杆菌肽、氨基苷、疏水性抗菌素(包括但不限于红霉素及其衍生物或其类似物)，青霉素，单菌霉素或其衍生物或其类似物。虽然本专利技术不限于任何理论上的推理，但可以认为本专利技术所使用的肽可以和细菌细胞的膜相互作用，而这种相互作用增强了上述抗菌素穿过膜的能力。然而应当指出，本专利技术的范围是不限于这类抗菌素。杆菌肽及其衍生物和其类似物是一组多肽抗菌素。优选的杆菌肽是杆菌肽A。氨基苷抗菌素包括妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素，庆大霉素(如，庆大霉素C1、庆大霉素C2、庆大霉素C1a)，乙基西梭霉素、卡那霉素、和短杆菌肽、多粘菌素、万古霉素、和teichoplanin及其衍生物和类似物。优选的氨基苷是妥布霉素和庆大霉素，上述的氨基苷和杆菌肽是亲水性和水溶性的。根据本专利技术可以使用的青霉素包括，但不限于，苄青霉素、氨苄青霉素，甲氧苯青霉素(二甲氧基苯青霉素)，羧噻吩青霉素、青霉素V(苯氧基甲基青霉素)，苯唑青霉素，邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、羟氨苄青霉素和脒青霉素(amidiniocillin)。可以使用的优选青霉素是苄青霉素和氨苄青霉素。可以使用的优选单菌霉素是aztreonam。本专利技术中可以使用的疏水性抗菌素的代表性实例有大环内酯类，如，红霉素.roxythromycin clarithromycin等;红霉素的9-N-烷基衍生物;麦迪霉素醋酸盐;azithromycin;flurithromycin;利福紫铆亭(rifabutin);rokitamycin;一种称为TE-031(Taisho)的6-0-甲基红霉素A;环戊哌利霉素(rifapentine)苯哌嗪利福霉素(benzypiperazinyl rifamycin)如，CGP-7040、CGP-5909，CGP-279353(ciba-Geigy);一种称为A-62514(Abbott)的在大环内酯的C11/C12位置上稠合一个环状甲氨酸酯的红霉素A的衍生物;AC-7230(Toyo Jozo)，苯并嗪并利福霉素(benzoxazino rifamycin);difficidin;dirithromycin;一种称为FCE-22250(Farmitalia)的3-N-哌啶子基甲基嗪甲基利福霉素SV(3-N-piperdinomethyl zaino methyl rifamycinSV);M-119-a(kirin Brewery)称为A-63075(Abbott)的6-0-甲基-1-4″-0-甲氨酰红霉素;带有二氮杂双环烷基侧链的3-甲酰基利福霉素SV-腙，如CGP-27557和CGP-2986(Ciba-Geigy);和具有一个3-0-α-L-克拉定糖基团的16原子数的大环内酯，如3-0-α-L-克拉定糖基脱环氧蔷薇霉素;太乐菌素和乙酰丁氯柳胺太东霉素(acyl demycinosyl tylosins)。除了上述大环内酯类以外，也可以使用利福霉素、羧苄青霉素和新青霉素Ⅲ。其它可以使用的抗菌素(不论是疏水或非疏水的)是50-S核糖体抑制剂如林可霉素、氯林可霉素和氯霉素等;以及具有一个大的类脂的内酯环的抗菌素，如mystatin;匹马菌素等。优选的疏水性抗菌素是大环内酯类，尤其是红霉素及其衍生物和类似物。本专利技术所用的生物活性两亲性肽一般是可溶于水的，其溶介浓度在中性PH的水中至少为20μg/ml。另外，这种肽结构可使肽分子具有挠性。当将肽置于水中时，它并不呈两亲性结构。当肽遇到油性表面或膜时，肽链会自己折叠成一个棒状结构。这种肽最好也是非溶血的，也就是说，它们在有效浓度下不会破坏血细胞。一般情况下，这种肽至少有16个氨基酸，而且最好至少20个氨基酸、大多数情况下，这种肽不超过50个氨基酸。一般情况下，本专利技术中所使用的生物活性肽是形成离子通道的肽。形成离子通道的肽或离子载体是一种可增加离子穿过自然的或合成的类脂膜的渗透能力的肽。B.Christensen等人在PNASVol85，5072-76页(1988，7)中描述了一种方法，该方法可以指出一种肽是否具有形成离子通道的性质。因此同样也能判断离子载体。本申请所使用的形成离子通道的肽是通过Christensen等人的方法测定具有形成离通道性质的肽。大多数情况下，本专利技术所使用的形成离子通道的肽，通过Christensen等人的方法测定，是形成阴离子通道的肽(增加阴离子渗透性的肽)。两亲肽是一种具有疏水的和亲水的肽区的肽。虽然这种生物活性的两亲的形成离子通道的肽能够形成离子通道，但是这种肽和上述抗菌素彼此的增效能力并不是一定取决于抗菌素经过这种通道而穿过膜的。因此，虽然这种形成离子通道的能力可以是本专利技术所使用的一种肽的特征，但是本专利技术并不局限于形成和/或使用这种通道作为肽和抗菌素相互增效机制的一部分。同样，虽然申请人相信这种肽可以和细菌的细胞膜相作用，而且这种相互使用是抗菌素和肽相互增效的机制，但本专利技术并不限于这种机制。本文所用术语“增效”，是指生物活性两亲肽在增加上述抗菌素的抗靶细胞的生物活性是有效的，从而使予防，破坏或抑制靶细胞生长所需的抗菌素用量减少，和/或使予防，破坏或抑制靶细胞生长所需的肽用量减少。向靶细胞使用生物活性两亲肽和抗菌素可以直接向细胞给药，或者向含有靶细胞的宿主通过内本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种给药的方法，包括：向宿主给药至少一种生物活性的两亲肽，所述肽是一种形成离子通道的肽；和一种选自以下的抗菌素、杆菌肽、按基苷抗菌素、青霉素、单菌霉素、疏水抗菌素５０－Ｓ核糖体抑制剂、和具有一个大的类脂内酯环的抗菌素，所述生物活性两 亲肽和所述抗菌素要按抑制宿主靶细胞生长的有效剂量给药。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔扎斯洛夫，巴里贝科威茨，
申请(专利权)人：麦盖宁科学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]