制备新的8-取代的2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘类化合物的方法技术

下式的化合物及其对映体／盐类，该化合物的制备方法，含有该化合物的医药制剂。应用和用该化合物治疗中枢神经系统失调的方法。Ｚ为氢或卤素，Ｑ为ＣＯＲ＋［１］或可被取代或稠合的含有一个或２个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５员或６员芳基，其中Ｒ为氢或Ｃ－［１］－甲基（处于顺式构型），Ｒ＋［１］为Ｃ－［１］－Ｃ－［６］烷基或一个可被取代或与任选取代的苯环稠合的含有选自Ｏ和Ｓ杂原子芳环，Ｒ＋［２］为氢或Ｃ－［１］－Ｃ－［６］烷基而Ｒ＋［３］为权利要求１中定义的各种基团。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的8-羰基/芳基-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物，其对映体及其盐类，它们的合成方法，含有该类化合物的药用组合物和该类化合物在治疗中的应用。本专利技术的目的是提供治疗用的化合物，特别是通过中枢神经系统(CNS)具有治疗活性的化合物。进一步的目的是提供一类化合物，该类化合物对于哺乳动物，包括人类的5-羟基-色胺受体具有选择性作用。欧洲专利41488，270947及272534曾经公开了能作用于哺乳动物的5-羟基色胺神经元的治疗上有效的四氢化萘衍生物。本专利技术的目的是为了获得一类新的化合物，该类化合物对中枢神经系统的5-羟基色胺受体具有高度的亲和力，同时又可作为促效剂、部分促效剂或拮抗剂作用于5-羟色胺受体。这样，本专利技术式Ⅰ的新化合物及其对映体和盐类可用来治疗由5-羟基色胺介导的症状和紊乱，诸如抑郁、焦虑、厌食、老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、偏头痛、termoregulator与性紊乱。本专利技术的另一方面是涉及这些化合物，其对映体及其盐类在疼痛的控制和心血管系统的调节中的应用。本专利技术提供如下式(Ⅰ)的化合物，其对映体及其生理上可接受的盐类 其中R是氢或甲基，条件是C1位的甲基取代基处于顺式构型;Z是氢或卤素;Q是COR1基团或一个5员或6员芳环，该芳环可以含有一个或2个选自N、O或S的杂原子并或是(ⅰ)任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，或是(ⅱ)该芳环以相邻的两个碳原子与另一个芳环稠合，所说的另一个芳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代;R1是C1-C6烷基或一个5员或6员芳环，该芳环可以含有选自O或S的杂原子，并或是(ⅰ)任选地被独立地选自卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代，或是(ⅱ)该芳环以相邻的两个碳原子与一个苯环稠合，该苯环任选地被独立地选自卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代;R2是氢或C1-C6烷基;R3是如下基团C1-C6烷基，-(CH2)a-R4，-CH2-CH＝CH-(CH2)b-R4，-CH2-C≡C-(CH2)b-R4， 此处，a是1-5，b是0、1或2，c是1、2、3或4，d是2或3，X是O、S或NR5，此处R5是氢，环烷基，烷基，任选地被羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧羰基，烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苄基磺酰基，甲酰基，氨甲酰基或氨磺酰基，R4是氢、卤素、CF3、CN或如下一个基团，-OR6、-COOR7、-CONR8R9、-SO2NR8R9、-SOmR10、NR11R12、 此处，c、d及X具有上述给定的意义;A是氢、烷基磺酰基、苯磺酰、甲苯磺酰基、苄基磺酰基、酰基或烷氧羰基;R6是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基;R7是氢、烷基、链烯基、芳基或芳烷基;R8和R9可相同或不同，可各为氢、烷基、芳基或芳烷基;R10是烷基，环烷基，芳基残基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基或芳烷基;m是0、1或2;R11和R12可相同或不同，可各为氢，烷基，芳基残基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代的芳基或芳烷基，或R11和R12与氮原子一起形成如下的环系 上述环系中n为1或2，R2和R3与氮原子一起形成如下式的环 其中c和d具有上述给定的意义，Y为O、S或NR5、或CH(CH2)e-NHR5基团，此处R5具有上述给定的意义，e为0、1、2、3或4。结构式Ⅰ中的烷基表示具有1-12个碳原子的直链或支链烷基基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基。优选的烷基是具有1-5个碳原子的烷基。结构式Ⅰ中的C1-C6烷基表示具有1-5个碳原子的直链，支链与环状的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基。优选的烷基是具有1-4个碳原子的烷基。结构式Ⅰ中的低级烷基表示具有1-4个碳原子的直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基或正丁基，优选的是乙基、正丙基。结构式Ⅰ中的环烷基表示具有5-8个碳原子的环状碳原子链，例如环戊基、环己基、环庚基和环辛基。结构式Ⅰ中的链烯基表示具有2-12个碳原子并含有一个或二个双键的直链或支链的碳原子链，例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基和异辛烯基。优选的链烯基是具有2-4个碳原子和一个双键的链烯基。结构式Ⅰ中的C2-C6链烯基表示具有2-6个碳原子并含有一个或两个双键的直链或支链的碳原子链，例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基。优选的链烯基含有2-4个碳原子和一个双键。结构式Ⅰ中的烷氧基表示具有1-12个碳原子，最好为1-4个碳原子的直链或支链的碳原子链，此碳链通过一个氧原子键联，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基和异辛氧基。结构式Ⅰ中的低级烷氧基表示具有1-4个碳原子的直链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。可含有1个或2个选自N、O或S的杂原子，并或是(ⅰ)任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基取代，或是(ⅱ)在其两个相邻的碳原子处与另一个芳环稠合的5员或6员芳基，所说的另一个芳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，在结构式Ⅰ中Q的限定中表示或是(ⅰ)取代的或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或吗啉基，或是(ⅱ)取代的或未取代的喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、quinaxazolyl或吲哚基。结构式Ⅰ中的酰基表示通过一个羰基键联的苯基或具有1-6个碳原子的直链或支链的碳原子链，例如苯甲酰基、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。结构式Ⅰ的芳基表示一个具有6-12个碳原子的芳香残基，例如苯基、萘基和联苯基。结构式Ⅰ中的芳烷基表示一个具有7-14个碳原子并通过亚烷基链键连的芳基残基，优选的芳烷基残基具有1-6个碳原子的脂肪链和6-12个碳原子的芳环，例如苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。结构式Ⅰ中的烷氧羰基表示 烷基基团，其中，烷基如上述限定。优选的烷氧羰基基团的烷基链具有1-4个碳原子，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和异丁氧基羰基。结构式Ⅰ中的卤素表示氟、氯、溴、碘，优选的为氟、氯和溴，特别优选的是氟。合适的含有选自C、O或S原子的5-员或6员芳香环的例子为苯基、噻吩基和呋喃基。合适的含有X、O或S原子的并以两个相邻的碳原子进行稠合的5-员或6员芳环的例子为苯并呋喃。本专利技术的化合物有一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物及其对映体和其生理可接受的盐：＊＊＊其中：Ｒ为氢或甲基，条件是Ｃ↓［１］位的甲基取代基是处于顺式－构型；Ｚ为氢或囟素；Ｑ为ＣＯＲ↑［１］或一个５员或６员芳环，该芳环可以含有１个或２个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子并或是（ｉ）任选地被一个或多个独立地选自卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，或是（ｉｉ）该芳环以相邻的两个碳原子与另一个芳环稠合，所说的另一个芳环是任选地被一个或多个独立地选自卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或一个５员或６员芳环，该芳环可含有选自Ｏ和Ｓ的杂原子并或是（ｉ）任选地被独立地选自卤素、ＣＦ↓［３］、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代或是（ｉｉ）该芳环以相邻的两个碳原子与一个苯环稠合，该苯环是任选地被独立地选自卤素、ＣＦ↓［３］、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代，Ｒ↑［２］、为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［３］为如下基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－Ｒ↑［４］，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－Ｒ↑［４］，＊＊＊或＊＊＊此处，ａ为１－５，ｂ为０、１或２，ｃ为１、２、３或４，ｄ为２或３，Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［５］，此处Ｒ↑［５］为氢，环烷基，烷基，任选地被羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧羰基，烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苄基磺酰基，甲酰基，氨甲酰基或氨磺酰基，Ｒ↑［４］为氢、卤素、ＣＦ↓［３］、低级烷基、ＣＮ或如下一个基团：－ＯＲ↑［６］、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＳＯ↓［ｍ］Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；＊＊＊或＊＊＊此处，ｃ、ｄ及Ｘ具有上述给定的意义；Ａ为氢、烷基磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄基磺酰基、酰基或烷氧基羰基，Ｒ↑［６］为氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基，Ｒ↑［７］为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烷基，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可相同或不同，可各为氢、烷基、芳基或芳烷基，Ｒ↑［１０］为烷基、环烷基、芳基残基可被卤…。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔斯艾力克安登，贝里特克伊贝克隆胡克，安娜莲娜玛丽亚比约克，尤里阿尔夫黑塞尔，斯温艾力克希尔弗，刘晔，伊娃莎乐塔美林，卡尔杰克发尔加达，伊娃玛丽佩森，于虹，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]