新型三唑并衍生物及其制备方法技术

公开了新的三唑并衍生物及其制备方法，含有该衍生物的药物组合物及用途。新的三唑并衍生物为通式（Ⅰａ）和（Ⅰｂ），其中各符号如说明中定义。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型三唑并衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药用组合物、该三唑并衍生物在治疗疾病中的应用以及将该衍生物用于药用组合物的制剂中以治疗所说疾病。本专利技术涉及的方面之一是提供了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的新型三唑并衍生物、其混合物及其可作药用的盐 其中Q代表氢原子或杂环基团，该杂环基团可任意带有一个或多个C1-4烷基取代基;或为式SR1基团，其中R1代表直链或支链C1-4烷基或苯基-(C1-4烷基);或为NR2R3基团，其中R2和R3均代表氢原子、直链或支链C1-12烷基、C2-6链烯基或苯基-(C1-4烷基);R4和R7均代表氢原子、可任意带有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基或苯基-(C1-4烷基);R5和R6均代表被C1-4烷氧羰基任意取代的C1-4烷基;可任意带有一个或多个卤素、羟基、氰基、硝基、二-(C1-4烷基)氨基、烷基、亚甲二氧基、氨基甲酰基甲氧基或C1-4烷氧取代基(后者可能带有一个二-(C1-4烷基)氨基)的杂环基或苯基;而且R5和R6之一可代表氢原子，或者R5和R6一起代表C4-15链烯基，或与它们所相邻的碳原子一起形成带有一个苯基-(C1-4烷基)取代基的杂环基团。通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物为环-链互变异构体，因此在溶液中-根据溶剂的质量和温度-它们可以相互转化。本专利技术也包括通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示化合物的所有其它同分异构体或互变异构体。本专利技术的化合物显示出好的生物学活性和低毒性，例如，它们具有安定/镇静、抗绞痛、止痛、消炎、抑制胃分泌、抑制胃溃疡和/或减少蠕动等作用，而且它们也可被用作制备其它药用活性衍生物的起始物质。本说明书中所用的术语“杂环基团”指的是由分别含有一个或多个氢原子和/或氧原子的化合物形成的4～8员杂环基;或为由这些化合物相互缩合或与苯缩合而得到的基团。这些基团可以是芳香族或部分或完全饱和，并可以被一个或多个取代基取代。这些基团的例子有哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡喃基或δ-3-哌啶基。术语“烷基”意指C1-4、C1-6或C1-12直链或支链饱和脂肪烃，如甲基、乙基、辛基、异丁基、叔丁基、十二烷基，术语“烷氧基”指含有1-4个碳原子的烷基的烷基醚，如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。“C2-6链烯基”包括直链或支链链烯基(如乙烯基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等)。“苯基-(C1-4烷基)包括带有1-4个碳原子的烷基(如苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、4-苯基-丁基等)。“C1-4烷氧羰基”可为甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等。术语“二-(C1-4烷基)氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-叔丁基氨基等基团。其中Q代表吗啉代、R4代表C1-4烷基、R5和R6代表带有一个或多个卤素取代的苯基或R5和R6一起代表C4-15链烯基的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物及其可作药用的酸加成盐具有极有价值的药用作用。最优选的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物的代表为以下衍生物1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂 (tetrazepin)-5(7H)-硫酮-8-螺-1′-环十二烷，6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并-〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂 -5(7H)-硫酮-8-螺-1′-环戊烷，及其药用酸加成盐。通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物为有机碱，因此可被转化为酸加成盐。通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物可与无机酸或有机酸形成药用酸加成盐。这些酸加成盐的例子有氢卤化物(如氧氯化物或氢溴化物)、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐及酒石酸盐。另一方面，本专利技术提供了一种制备通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物、其混合物及其药用酸加成盐的方法，它包括将通式(Ⅱ)所示的三唑基酰肼 (其中Q、R4和R7的定义同前)与通式(Ⅲ)的羰基化合物反应， (其中R5和R6的定义如上)，然后，根据需要分离通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的环-链互变异构体，获得每种物质，或者根据需要将通式(Ⅰa)的化合物环化。通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)化合物是在对反应物惰性的溶剂中进行反应。为此，最好使用极性或非极性溶剂，如C1-4醇(例如甲醇或2-丙醇)或二甲基甲酰胺。过量的通式(Ⅲ)羰基化合物也可用作溶剂。反应在0～200℃的温度下进行。制备通式(Ⅰa)化合物最好在20～80℃温度下进行，而制备通式(Ⅰb)化合物最好在80～160℃温度下进行，将通式(Ⅰa)三唑并衍生物转化为通式(Ⅰb)化合物的环化反应是在惰性溶剂中进行。为此，可以使用极性或非极性溶剂，如二甲基甲酰胺水溶液或乙酸。该反应在40～200℃、优选80～160℃的温度下进行。可采用已知方法将所得的以碱形式存在的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物转化为酸加成盐。为此，将游离碱在惰性溶剂中与相应的酸反应。按照本专利技术，合成用的起始物，即通式(Ⅱ)的化合物，是通过将通式(Ⅳ)的三唑基-二硫酯 (其中R7同上，R8代表被一个或多个卤原子任意取代的C1-4烷基或苯基)与通式(Ⅴ)的肼衍生物在20～110℃的温度下于甲醇或异丙醇中反应而制得的， 其中R4定义同上。通式(Ⅳ)的三唑基-二硫酯为已知化合物，它也可以从该已知衍生物的类似物制备(美国专利说明书№3，686，301;西德专利说明书№105，897)。通式(Ⅴ)的肼衍生物也是已知化合物(见Beilsteins Handfuch der Organcschen Chemie 4，546，Verlag Springer，Berlin，1922;UllmannEncyklopadie der Technischen Chemie 13，95，Verlag Chemie，Weinheim，1977)。通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的毒性极低，而生物学活性极强。它们具有安定/镇静、抗绞痛、止痛、消炎、抑制胃分泌、抑制胃溃疡和/或减少蠕动等作用。通过下述试验显示了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的活性。1.环己烯巴比妥对小鼠的麻醉方法Kaergaard，Arch.Int.Pharmacodyn.2，170，(1967)每一剂量使用六只小鼠。让该动物口服试验化合物(对照组接受载体)，1小时后通过静脉注射40mg/kg剂量的环己烯巴比妥给试验组和对照组诱使它们入睡。评估入睡时间比对照组多2.5倍的动物被认为是显示了阳性反应。从这一转化数据计算出ED50。试验结果总结于表1表1环己烯巴比妥对小鼠的麻醉试验化合物 ED50mg/kg 治疗指数(实例号)7 110 9.122 110 5.15 36 27.853 41 48.841 200 10.047 200 10.058 160 12.5氨甲丙二酯 270 4.1上述数据说明，通式(Ⅰ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）的三唑并衍生物其混合物或其药用酸加成盐的方法：　　＊＊＊　　（Ⅰａ）　　＊＊＊　　（Ⅰｂ）　　其中Ｑ代表氢或可带有一个或多个Ｃ↓［１－４］烷基取代基的杂环基，或式ＳＲ′基［式中Ｒ′代表直链或支链的Ｃ↓［１－４］烷基或苯基－（Ｃ↓［１－４］烷基）］；或为式ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］基［式中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各代表氢、直链或支链的Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或苯基－（Ｃ↓［１－４］烷基）］；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［７］各代表氢、可带有一个或多个卤素取代基的Ｃ↓［１－６］烷基或苯基－（Ｃ↓［１－４］烷基）；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各代表可带有Ｃ↓［１－４］烷氧羰基取代基的Ｃ↓［１－４］烷基；或可带有一个或多个氢、羟基、氰基、硝基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、烷基、亚甲二氧基和氨基甲酰基甲氧基、和Ｃ↓［１－４］烷氧基取代基（可带有二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基）的杂环基或苯基，且Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］之一可代表氢或　　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起代表Ｃ↓［４－１５］亚烷基，或与连接它们的相邻的碳原子一起构成带有苯基（Ｃ↓［１－４］烷基）取代基的杂环基，　　该方法包括：　　使通式（Ⅱ）的三唑基肼　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　（其中Ｑ，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［７］定义如上）与通式（Ⅲ）的羰基化合物反应　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　（其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］定义如上），然后，需要的话，分离由此得到的通式（Ｉａ）和（Ｉｂ）的互变异构体，或需要的话，对通式（Ｉａ）化合物进行环化。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫雷特ER，约瑟夫巴考兹，克拉拉雷特，路扎比陶兹，弗里吉斯过根易，马顿非克特，爱尼克泽特尼其泽利，嘎伯吉勒，伊斯特凡盖萨尔依，伊斯特凡吉尔特岩，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]