制备3R,4R-乙基-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-吡咯烷酮的N-取代的衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及在吡咯烷酮氮上带有羧基酯类亲核部分的新的羰基３Ｒ，４Ｒ－乙基－［（１－甲基－１Ｈ－咪唑－５－基）甲基］－２－吡咯烷酮衍生物。更具体地说，本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）的Ｎ－取代的羰基３Ｒ，４Ｒ－乙基－［（１－甲基－１Ｈ－咪唑－５－基）甲基］－２－吡咯烷酮衍生物及其可药用的酸加成盐，其中Ｒ是可任意取代的烃基。该新的式（Ⅰ）化合物可有效降低眼压，它是有价值的抗青光眼剂。它们还可用于治疗所谓的干眼。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有有价值的药理性质的新化合物。更具体地讲，本专利技术涉及新的具有药物活性的3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-2-吡咯烷酮的N-取代的衍生物。用于制备本专利技术化合物3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮的母体化合物在技术上是已知的，并且与其它具有相同基本结构的1-烷基取代的衍生物一起公开于美国专利3，470，197中。其中它和某些衍生物据说可用作抗青光眼剂。Koda等人在J.Pharm.Sciences，62，2021(1973)中介绍了某些具有胆碱能活性的美国专利3，470，197的化合物。在结构上，该母体化合物与可制备它的相应的内酯有关。该内酯是一种已知的抗青光眼剂3S，4R-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)〕-3，4-二氢-2(3H)-呋喃酮(毛果芸香碱)。经病人眼睛局部给药后，两种化合物都是通过睫肌的收缩降低眼内压，并且同时也造成虹膜肌的收缩，这将导致病人眼睛的孔径缩小(瞳孔缩小)。毛果芸香碱是一种光学活性的(3S，4R)化合物，它与异毛果芸香碱，光学活性的反式异构体(3R，4R)是立体异构的。尽管毛果芸香碱是一种青光眼治疗中常用的房水循环增强药物，但它的使用有限，因为其作用时间短。我们的主要目的是寻找比毛果芸香碱具有更持久的作用时间和改善的角膜渗透的毛果芸香碱类似物。本专利技术涉及新的在吡咯烷酮的氮上带有羧基酯型亲脂部分的羰基3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及新的式(Ⅰ)的N-取代的羰基3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮衍生物及其可药用的酸加成盐 其中R是可任意取代的烃基。另一方面，本专利技术涉及制备式(Ⅰ)化合物(其中R如上所定义)或其可药用的酸加成盐的方法，即将式(Ⅱ)的外消旋或光学活性的化合物或其酸加成盐与合适的N-酰基化剂反应。 如果需要，可将所得的化合物转化为其可药用的盐，或由所得的酸加成盐游离出来。如果使用外消旋的起始化合物，则得到外消旋体形式的式(Ⅰ)化合物，该外消旋体可用本领域的已知方法〔Jacques，J.;Collet，A.;Wileu，S.H.“对映体、外消旋体和拆分”;Wiley NY 1981〕拆分为相应的对映体。新的式(Ⅰ)化合物是有效的眼降压药，它们可用作抗青光眼剂。它们也可用于治疗所谓的干眼，并表明具有高于母体化合物的局部活性。因此，另一方面，本专利技术涉及含有这些化合物或其可药用的盐作为活性成分的药物组合物。附图说明图1a表示1%的实例12化合物溶液对兔孔径的影响。图1b表示1%的实例12化合物溶液对兔眼内压的影响。图2表示1%毛果芸香碱溶液对兔孔径的影响。图3表示0.5%的实例12化合物溶液对猴(owl monkeys)眼内压的影响。图4a表示1%的实例13化合物溶液对兔孔径的影响。图4b表示1%的实例13化合物溶液对兔眼内压的影响。合成式(Ⅰ)化合物(R如上述定义的起始化合物是3R，4R-乙基〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮〔式(Ⅱ)〕，它可通过使毛果芸香碱与氨于合适的惰性溶剂中在美国专利3，470，197所述的条件下反应进行制备。优选的溶剂是氨本身。该反应是单步反应并且在高压釜或高压反应器中方便地进行。按照本专利技术，使式(Ⅱ)的外消旋或光学活性化合物或其酸加成盐N-酰基化，得到所要的式(Ⅰ)的N-取代衍生物。较好的是使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)的卤代-或氰基甲酸酯反应，或与式(Ⅳ)的酸酐反应其中R如上述定义，X是卤素或氰基，R′是与R相同或不同的可任意取代的烃基团，两个反应均在碱存在下进行。或者，式(Ⅱ)化合物的酰基化也可用适当的活性酯或碳酸酯例如式(Ⅴ)的O-对硝基苯基碳酸酯进行， 其中R具有与上述相同的定义。在上述各式中，作为烃基团的R可以是脂肪族的、脂环族的或芳族的。脂肪族烃基可以是直链或支链的、饱和或不饱和的，例如直链或支链的烷基、链烯基或烃基，通常含有最多约20个碳原子。烷基的典型代表包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异丙基、正己基、新己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基等。由于希望式(Ⅰ)化合物中吡咯烷酮环上的N-取代基是亲脂部分，所以优选较长的、最好是支链的R烷基。典型的链烯基和炔基是乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、乙炔基和炔丙基。脂环族基团也可以是饱和或不饱和的，因此，包括环烷基、环烯基和环炔基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、外-和内-降冰片基等以及相应的含有一个或几个双键或叁键的环烯基和环炔基。芳族烃基(芳基)由含有一个或几个六元芳环的芳烃衍生而来，包括苯基、α-和β-萘基、苄基等。所有这些烃基都可带有一个或多个相同或不同的取代基，该取代基例如可选自烷基、链烯基或炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、羟基、三烷基甲硅烷基和卤素基团。在该取代基定义中，术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“芳基”(其本身或作为其它基团的部分)具有与上述相同的定义。术语“卤素”是用来包括氟、氯、溴和碘，最好是氯。特别好的式(Ⅰ)化合物是，例如(3R，4R)-1-(4-叔丁基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮和(3R，4R)-1-(2-丙基-1-戊氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮。如果需要，将所制得的式(Ⅰ)化合物(其中R具有与上述相同的定义)转化为其可药用的酸加成盐，或将所制得的酸加成盐转化为相应的游离化合物或转化为另一种可药用的酸加成盐。酸加成盐可用合适的无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、草酸、乳酸、马来酸等形成，并且可用本身已知的方法制备。可预见的要求是，它们是对人给药可接受的。式(Ⅰ)外消旋化合物的拆分方法在技术上是已知的，并且公开在一般的有机化学教科书例如Jaques，J.;Collet，A.;Wileu，S.H.，Supra中。式(Ⅱ)的起始化合物与式(Ⅲ)的卤代-或氰基甲酸酯或式(Ⅳ)的酸酐的反应在合适的溶剂，最好是在反应条件下为惰性的溶剂中进行。合适的溶剂包括(但不限于)四氢呋喃和二甲基甲酰胺。该反应在强碱例如氢化钾、氢化钠、二异丙基氨基锂(可通过二异丙基胺和正丁基锂的反应制备)的存在下进行。虽然该反应温度不是严格的，但该反应较好的是在约-100～50℃，更好的是约-78℃～0℃的温度下进行，这要取决于所用的反应物和溶剂。相似地，用式(Ⅴ)的O-对硝基苯基碳酸酯进行的酰基化反应于惰性溶剂中，最好在强碱例如氢化钾或钠的存在下，最好在环境温度至0℃下进行。本专利技术的新化合物显示出有价值的药理性质。更具体地讲，这些化合物降低眼内压并具有比前述药物活性的起始化合物更高的局部活性。药物组合物可通过使治疗有效量的至少一种式(Ⅰ)的化合物(其中R如上述所定义)或其可药用的盐作为活性组分与常用的药物赋形剂混合进行制备。对于眼科应用，最好是用生理盐水作为主要的赋形剂来制备溶液。这种眼科溶液的pH最好应该用合适的缓冲体系保持在6.5和7.2之间。该制剂也可以含有常用的可药用的防腐剂和稳定剂。可用于本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的外消旋和光学活性化合物及其可药用的酸加成盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ是取代的或未取代的烃基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕梅拉阿尔包，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]