6-取代-六氢化苯并[CD]吲哚的制备方法技术

本文介绍４－氨基－６－取代－六氢化苯并［ｃｄ］吲哚，通过改变５－ＨＴ－［１受体功能该化合物有利于治疗疾病。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成化学和药物化学，尤其涉及用于改善人体内血清素作用的六氢化苯并吲哚。近年来，人们已很清楚神经传递质血清素(5-羟色胺，即5-HT)与许多生理现象有关，例如酸分泌、焦虑、抑郁、性机能障碍、呕吐、记忆、高血压、食欲和睡眠。业已发现很多5-HT的受体，这些5-HT受体可分为5-HT1、5-HT2和5-HT3受体，前者又可进一步分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D。化合物与这些5-HT受体之一种或多种的结合活性可视作该化合物的生理活性的预示。Flaugh的美国专利第4，576，959号(1986年公布)公开了一类显示与5-HT受体结合亲合力的6-取代-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氢化苯并吲哚，称作中枢血清素兴奋剂。Leander的美国专利4，745，126号(1988年)公开了使用4-取代-1，3，4，5-四氢化苯并吲哚-6-羧酰胺衍生物治疗人的焦虑症的方法。已经报导的有一些二氢吲哚，如Bach等的美国专利第4，110，339号(1978年)、Flaugh等的J.Med.Chem.，31，1746-1753页(1988年)、Flaugh的美国专利第4，576，959号和欧洲专利申请0153083号(1985年公布)。这些二氢吲哚可用作制备相应的吲哚的中间体。现已发现某些4-和6-取代的六氢化苯并吲哚(二氢吲哚类)，尤其是此类二氢吲哚的某些立体异构体可用于治疗需要改变人体内5-HT1A受体作用的症状。业已发现2as，4R异构体特别有效。本专利技术涉及式ⅠA化合物及其药学上可接受的盐。式ⅠA如下 式中R1是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，苯基取代的C1-4烷基，环丙基甲基， -(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10;R2是氢，C1-4烷基或C3-4链烯基，环丙基甲基;Q是OR3，SR3，NR5R6或氢;R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7环烷基;R4是氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或苯基;R5和R6分别为氢，C1-4烷基，苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5杂环，但必须R5和R6不都是氢;R9和R10分别为氢，C1-4烷基，或C5-8环烷基;n是1至4;B是氢，C1-4烷基或氨基保护基团;X是氧或硫。本专利技术还涉及式ⅠB化合物的基本上纯立体异构体及其药学上可接受的盐。式ⅠB如下 式中A是 氢，卤素，CN，NO2，NR5R6，NHC(O)R6，-NHSO2R6，CONH2，X(C1-8烷基)，OH，O-酰基，O-苄基或CF3;Q、B、X、R1、R2、R3、R5和R6的定义同前;在2a和4位分别为S和R构形。本专利技术的另一实施例的特征在于式ⅠA或ⅠB的化合物与其药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂结合形成药物制剂。本专利技术的又一实施例是有关对患者给以药物有效量的如前定义的式ⅠA或ⅠB的化合物或其药学上可接受的盐而在5-HT1A受体产生生物应答的方法。更具体地说，还有一些实施例涉及对患者给以药物有效量的如前定义的式ⅠA或ⅠB的化合物或其药学上可接受的盐，治疗各种需调节体内血清素作用的疾病。本专利技术的又一实施例是有关制备下式化合物或其药学上可接受盐的方法，所述化合物的结构式如下 该方法的特征在于a)在钯催化剂存在下，使下式化合物与CO和Q-H反应 式中R1是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，环丙基甲基，苯基取代的C1-4烷基，-COR4，-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10;R2是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基或环丙基甲基;n是1至4;R4是氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或苯基;R9和R10分别为氢，C1-4烷基，或C5-8环烷基;B是氨基保护基团，得到下式化合物 式中R1、R2和B的定义同前，Q是R3O-或R5R6N-其中R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7环烷基;R5和R6分别为氢，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5杂环，但必须R5和R6不都是氢;b)下式化合物与R3XH反应 得到下式化合物 式中X是氧或硫;R1、R2、R3和B的定义同前;c)下式化合物与 或 反应 式中R1、R2、R3和B的定义同前，Y是离去基团，分别得到下列化合物 式中R1、R2、R3、R5、R6和Y的定义同前;d)由氢取代下式化合物的1-氮保护基团B 得到下式化合物 式中R1、R2、X和Q的定义同前，B是氨基保护基团。本专利技术的另一实施例提供制备下式化合物的方法 式中A是氢， ，NR5R6，NHC(O)R6，NHSO2R6，O-酰基，O-苄基或CF3;R1是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，环丙基甲基，苯基-取代的C1-4烷基，-COR4-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nCONR9R10;R2是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，或环丙基甲基;Q是OR3，SR3，NR5R6或氢;R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7环烷基;n是1至4;R4是氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或苯基;R5和R6分别为氢，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5杂环;R9和R10分别为氢，C1-4烷基，或C5-8环烷基，但必须R9和R10之一为环烷基，而另一个为氢;X是氧或硫;以及用氢取代下式化合物的氨基保护基团B，在2a位是S和4位是R的构型 式中A、R1和R2的定义同前。本文所用的术语“烷基”代表具有指定碳原子数的直链或支链烷基，例如“C1-4烷基”代表甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。“C1-8烷基”包括列为C1-4烷基的基团以及正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，4-甲基戊基，正庚基，3-乙基戊基，2-甲基己基，2，3-二甲基戊基，正辛基，3-丙基戊基，6-甲基庚基等。术语“C3-4链烯基”指的是烯属未饱和烷基，例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2等。术语“芳基”意指芳族碳环结构，达类环结构的实例有苯基、萘基等。术语“环烷基”意指脂族碳环结构，环中具有指定的碳原子数。例如，“C3-7环烷基”指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“芳基(C1-4烷基)意指与C1-4烷基连接的芳族碳环结构，这类基团的实例是苄基、苯乙基、α-甲苄基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯丁基等。同样，术语“芳基(C1-3烷基)”意指与C1-3烷基连接的芳族碳环结构。C1-8烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)和芳基(C1-3烷基)可以被1个或2个取代基取代，典型的芳基和/或烷基取代基是C1-3烷氧基、卤素、羟基、C1-3硫代烷基、硝基等。此外，芳基、芳基(C1-4烷基)和芳基(C1-3烷基)也可被C1-3烷基或三氟甲基取代。上文中术语“C1-3烷基”意指甲基、乙基、正本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物或其药学上可接受盐的方法：＊＊＊该方法的特征在于：ａ）在钯催化剂存在下，使下式化合物与ＣＯ和Ｑ－Ｈ反应：＊＊＊式中：Ｒ′是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［３－４］链烯基，环丙基甲基，苯基取代的Ｃ↓［１－４ ］烷基，－ＣＯＲ↑［４］，－（ＣＨ↓［２］）ｎＳ（Ｃ↓［１－４］烷基），或－（ＣＨ↓［２］）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［２］是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［３－４］链烯基或环丙基甲基；ｎ是１至４；Ｒ↑［４］是氢，Ｃ ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］卤代烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基或苯基；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］分别为氢，Ｃ↓［１－４］烷基，或Ｃ↓［５－８］环烷基；Ｂ是氨基保护基团，得到下式化合物：＊＊＊式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］ 和Ｂ的定义同前，Ｑ是Ｒ↑［３］Ｏ－或Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］Ｎ－其中：Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－８］烷基，取代的Ｃ↓［１－８］烷基，芳基，取代的芳基，芳基（Ｃ↓［１－４］烷基），取代的芳基（Ｃ↓［１－４］烷基），或Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｒ↑ ［５］和Ｒ↑［６］分别为氢，Ｃ↓［１－４］烷基，由苯基取代的Ｃ↓［１－４］烷基，苯基，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］一起形成Ｃ↓［３－５］杂环，但必须Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］不都是氢；ｂ）下式化合物与Ｒ↑［３］ＸＨ反应：＊＊＊得到下式化 合物：＊＊＊式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｂ的定义同前；ｃ）下式化合物与＊＊＊或＊＊＊反应：＊＊＊式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｂ的定义同前，Ｙ是离去基团，分别得到下列化合物：＊＊＊或 ＊＊＊式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｙ的定义同前；ｄ）由氢取代下式化合物的１－氮保护基团Ｂ：＊＊＊得到下式化合物：＊＊＊式中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、和Ｑ的定义同前，Ｂ是氨 基保护基团。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯J克雷斯，马文R莱安纳，迈克尔J马丁内利，巴里C彼得森，迈克尔E弗洛，马克M福尔曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]