非肠道使用的稳定组合物及其制备方法技术

本发明专利技术系某些适于非肠道使用的稳定微球状组份，组份含脂肪或蜡或其混合物，生物活性的蛋白质、肽或多肽以及油、半软脂肪、脂肪酸衍生物或其混合物。本发明专利技术也涉及制备此微球状组份的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
美国专利U.S.No.4，837，381披露了一种适宜于非肠道使用的、由脂肪或蜡或其混合物和生物活性的蛋白质、肽或多肽组成的微球状组份。该专利披露了在非肠道使用中组份缓慢释放出蛋白质、肽或多肽的应用，还披露了数量在被处理动物的血液中得以用较长的时间提高和维持生长激素增量级的方法，由于该专利技术的组份的使用，从而增加了哺乳动物的产奶量和动物的重量收益率。在开发能持久释放出含生物活性大分子药用的组份中，产生一些专门问题，问题起因于大分子的大小和复杂性，尤其是蛋白质和制药用的赋形剂混和时，对加工和贮存时的化学变化和结构变化甚为敏感。这些问题为现有技术的制药配方的熟练人员所周知，可归结为化学稳定性问题。由大分子的结构的不可逆变化导致的不合适的制药组份的化学稳定性以及其与赋形剂的相互作用可能使得组份失活或使组份不能提供出所需要的生物响应的数量。制药配方中的另一类问题是物理稳定性。一个明显的例子是在加工、包装或贮存时片剂的损耗或注入时的损耗。另一个例子是乳油、糊或凝胶物理性分离而成为各个成分，这将导致活性成份的不均匀分布和稠度变化。配方中的物理性变质的结果将使易于使用的特点荡然无存，对病人用药剂量也无法指明。在制药配方中不太明显的物理变化还包括赋形剂的结晶或显微组织的各种变化。这类变化将导致活性物质释放时的明显改变。应予指出的是，药用剂量在物理稳定性上的改变既可在口服时形成也可在非肠道使用时形成，而最有问题的乃是配料的持久释放。持久释放出活性的药用剂量在商业上是至关紧要的，这些药用剂量在整个批量生产和经长时间的存放后仍保持着释放特性。药用剂量的物理稳定性是用来说明加工性能，例如硬度、流动性、或粘度的恒定性以及药理功能的恒定性。本专利技术的一个目的是为非肠道使用提供各种稳定的组份，本专利技术的另一个目的乃是提供制备这些稳定组份的新颖方法。还有一个目的是提供一种微球状组份，它能作为随时可以用配方加以包装，具有良好存贮性，通过对本专利技术的说明将使这些目的清晰起来。本专利技术关于非肠道使用的意想不到的稳定的微球状组份，按重量计，本组份含约30%至95%脂肪、蜡或其混合物，约2%到70%生物活性的蛋白质、肽或多肽，以及约1%至30%油、半软脂肪、脂肪酸衍生物或其混合物。本专利技术还关于在环境温度中制备高稳定组份的方法。使人吃惊的是，已经发现，在造粒之前，将少量油、半软脂肪和/或脂肪酸衍生物加入到脂肪和/或蜡以及生物活性的蛋白质、肽或多肽的混合物中将加速从α晶体结构到β晶体结构的转变。因为β晶体稳定得多，因此本专利技术的组份显示出稳定性有所增加。令人尤为惊讶的是，本专利技术认为，在现有技术的组份中作为赋形剂使用的某些油，在造粒后，并不能导致晶体转变的加速。对推荐实施例的说明本组份适用于动物的非肠道使用。生物活性的蛋白质、肽或多肽包括生长激素、生长调节素，生长因子，和其它的生物活性生成物或其衍生物。本专利技术还提供了一种微球状组份，它能够作为即用配方来包装，由于稳定性增加而具有良好的贮存能力。本专利技术组份中使用的蜡或脂肪一般其熔点高于40℃。本专利技术中的蜡可以是Hawley's The Condensed Chemical Dictionary(简明化学辞典)第十一版中提出的蜡，是低熔点的有机混合物或是高分子量的化合物，在室温下是固体，除了不含甘油酯外，在组成上类似脂肪或油类。其中一些是烃，另一些是脂肪酸酯和醇酯。这些化合物包括饱和和不饱和的长链C10-C24脂肪酸、醇，酯，盐，醚或其混合物。它们按类酯来分类。蜡是热塑性的，但它们不是高聚物，因此它们不归入塑料类。共性是防水性、光滑的质地、无毒，无令人不悦气味和颜色。它们是可燃的，有良好介电特性。它们溶解在大多数有机溶剂中，不溶于水。主要种类如下Ⅰ天然1.动物蜡(蜂蜡、羊毛脂蜡、紫胶蜡、中国蜡)2.食物蜡(巴西棕榈蜡、小烛树蜡、月桂子蜡、甘蔗蜡)3.矿物蜡(a)化合蜡或地蜡(地蜡、纯地蜡，褐煤蜡)(b)石油蜡(石蜡，微晶蜡)(疏松石蜡或鳞状蜡)Ⅱ合成蜡1.乙烯聚合物和多醇醚酯(聚乙二醇，山梨醇)2.氯化萘(卤蜡(β氯代萘))3.经Ficher-Tropsch合成的烃类蜡本专利技术的脂肪可以是Hawley's的简明化学辞典，第十一版中提出的，是较高脂肪酸，例如硬脂酸和棕榈酸的甘油酯。这些酯和其混合物在室温下是固体，显示晶体结构。猪脂和牛脂是其例子。在脂肪和油之间没有化学差别，唯一区别是室温下脂肪是固体，油是液体。术语“脂”(fat)通常是特指三酸甘油酯，而“类脂”(lipid)却包括所有酯。脂最好是长链C10-C24脂肪酸的单、双、或三甘油酯。单酸、双酸或三酸甘油酯极大部分是由硬脂酸酯、棕榈酸酯、月桂酸酯，亚油酸酯、亚麻酸酯、油酸酯和其残余物或混合物所构成，最好熔点大于50℃。三硬脂酸甘油酯是最值得推崇的脂。此外，脂肪酸的亲脂盐，例如硬酯酸镁及其类似物也都适用。本专利技术中的油、半软脂肪或脂肪酸衍生物都是一些能溶解在熔化硬脂中的介质，当溶化硬脂或蜡被造粒后，在室温或接近室温下，它能够使硬脂晶体及一种不大稳定的状态到更稳定的状态的物理转变得以加速。油或半软脂最好包括短链到中链长度脂肪酸，例C2至C18的单、双或三甘油酯的混合物或较纯的构成。半软脂指的是熔点在室温或近室温的甘油酯。脂肪酸衍生物包括短链到中链长的脂肪酸、醇、酯、醚、盐或其混合物。因为，甘醇油和半硬脂是躯体生理组分以及其生物相容性和生物降解性之故而更为适用。本专利技术的微球体是分散在制药和药理上可接受的液体中，以获得一种非肠道使用的可缓慢释出的组份，赋形剂可以是水缓冲系统或油系统。油系统可以是动物油或植物油的衍生物或经合成制得。赋形剂最好包括中性的单酸、双酸或三酸甘油酯液体或其混合物。中性油是不含残留酸的油。适宜于本专利技术组份中使用的赋形剂包括含水系统，(例如缓冲盐水)、有机溶剂(如甘醇和醇类)以及和水不混溶的液体(例如油)，具体使用哪一种取决于使用的活性成份的溶解度。适宜于本专利技术组份中使用的生物活性的蛋白质，肽和多肽包括生长激素、生长调节素、生长因子、和其它的生物活性生成物及其衍生物。推荐的蛋白质包括牛、羊、马、猪、鸡和人的生长激素，而蛋白质意指包括天然、合成、重组体或生物合成不源的蛋白质。此外，与生物活性蛋白质、肽和多肽缔合的金属或金属化合物，以及酸盐、衍生物和配合物以及防水合剂等都适于并用在本专利技术的组份中。稳定剂、防腐剂、表面活性剂、盐、缓冲剂或其混合物都可有选择地包括在本专利技术的组份中。推荐的稳定剂包括脱氢乙酸、N-水杨酰苯胺、山梨酸、硼酸、苯甲酸、和其盐类;亚硝酸钠和硝酸钠。根据需要，适于用在本专利技术中的所述物质的量，按重量计，应在0.1%至20%的范围。用在本专利技术的组份中所推荐的表面活性剂含有生物活性大分子，且在性质上是非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酯(20克分子乙氧基化)，和环氧乙烷以及环氧丙烷的嵌段共聚物。适宜于在本专利技术中使用的表面活性剂的量，按重量计，约为0.1%至10.0%。独特的是，已经发现，可以获得生长激素在血液中渐增的含量并使之长期保持下去，由此可通过对哺乳动物注射本专利技术中含有适当赋形剂的组份而提高哺乳动物的重量收益率和产奶量。血液中生物活性蛋白质、肽和多肽含量的提高一般可以收益的效果和/或治疗效果的结合而观察到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的制备微球体组份的方法，具有将脂或蜡或其混合物和生物活性的蛋白质、肽或多肽熔融掺混以形成掺混物，并将所述的掺混物加以造粒以形成所述的微球体组份等几个步骤，其改进系由所述的掺混物在造粒前，将约１％至３０％的油、半软脂、脂肪酸衍生物或其混合物加以混合所构成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：威廉斯蒂伯，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]