本发明专利技术涉及式Ⅰａ所示的含结晶水的４－（５，６，７，８－四氢咪唑并［１，５－ａ］吡啶－５－基）苄腈盐酸化物的新晶形 ＊＊＊，（Ⅰ） 及其制备方法。该新晶形的特点是具有非常好的储存稳定性。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及式Ⅰa所示的含结晶水的4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)-苄腈盐酸化物的新晶形 其制备方法，含该晶形的药物制剂，并涉及其对人体或动物体的治疗或药物制剂的生产方面的应用。 式Ⅰa化合物，例如已在题为“5-(对-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶盐酸化物”的欧洲专利申请No.165904中公开，并且由于它的抑制芳构化酶的性质，特别建议用于治疗雌激素依赖性疾病，尤其是已绝经妇女的雌激素依赖性乳腺癌。上面提及的专利申请也描述了式Ⅰa化合物的制备。大多数情况下是将游离碱溶于少量的丙酮中并加入醚的HCL溶液来实现。也有一个例子描述了通过环化溶解于氯仿中的4--1H-咪唑而进行的式Ⅰa化合物的直接制备。在所有情况下，式Ⅰa化合物都是以无水形式得到的，即无水合物。现已发现，式Ⅰa的无水合物晶体至少可以有两种不同的晶型。其中之一后面称作“α-无水合物”，它是以其X-射线粉末花样的下列晶格间距(d值)和相应的线强度(强度)为特征的 关于测量方法可作下列说明(它们应用类似于下面给出的所有X-射线粉末花样)为了测定晶格间距＝面间距(d值)，衍射花样记录在胶片上。记录是在传递过程中用一个Guinier照相机(Enraf-Nonius FR 552)和铜-Kα1照射(波长λ＝1.54060埃)进行的。为了校准用了一个记录在相同胶片上的石英花样。相应的线强度通过目检来测定。式Ⅰa的无水合物的第二种晶型后面指作“β-无水合物”是以下列X-射线粉末花样为特征的 式Ⅰa的α-及β-无水合物晶体均具有吸湿性缺点，也就是说作为环境湿度的函数它们吸收不同量的水。即使在相对干燥的空气，如相对湿度为33%或44%，中也能吸收水份(见表1和2)。表1式Ⅰa的α-无水合物在44%的相对湿度及T＝23℃(在一个气候罐中)下作为时间函数的吸水性 ＊)以无水合物的干重为基表2式Ⅰa的α-无水合物在33%的相对湿度及T＝23℃(在一个气候罐中)下作为时间函数的吸水性 ＊)以无水合物的干重为基因为式Ⅰa无水合物晶体是吸湿的，它们的储存稳定性非常不好。因此，将它们制成药物制剂，尤其是制成适合于口服给药的剂型如片剂时较为困难。进一步说，式Ⅰa的无水合物至少有两种不同的晶型。这就使得药物制剂，尤其是固体制剂的生产变得复杂，因为一直都需要考虑一种晶型到另一种晶型的转换一部分的或完全的，或者采取措施防止这种转换。不同的晶型可以具有不同的性质，例如当注意到它们的微粉化，它们通常的成片性或它们的溶解性时。如果不小心地用自X中形成的不同的晶型Y，或X与Y的混合物代替了所给的晶型X，那么在药物制剂的生产中就会产生严重的问题。因而本专利技术要解决的问题是提供一种新的4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物晶形，它不具有上面提及的缺点尤其是即使储存几年也很稳定。一种4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物新晶形已被发现，它的令人吃惊之处在于不具有这里的式Ⅰa的无水合物的缺点，并且在正常的环境条件下贮存非常稳定。这种新的晶形是4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物的半水合物晶形，它具有式Ⅰ 令人吃惊的是已经发现无论是在约10%到约75%的范围内改变相对湿度还是在35℃或50℃下加热8天都不会在X-射线粉末花样或式Ⅰ半水合物晶体的水含量方面引起可检测的变化(见表3)。表3式Ⅰ的半水合物的水吸收性及水解吸性实验 1)以无水合物的干重为基;式Ⅰ半水合物的理论值3.47%2)平衡建立后3)用相应的饱和水溶液调节气候表3显示了本专利技术的式Ⅰ半水合物晶体具有无限的储存稳定性。这就意味着它们可以以松散材料(“批料”)储存许多年而没有任何变化。尤其是它们不再吸收更多水份，以致于在储存过程中活性成分的含量保持不变，不象已知的式Ⅰa无水合物那样持续减少，而起始重量保持不变。在考虑到本化合物非常显著的高的有效性及必然的用于人体的低剂量时，通常仅为1或几毫克，这一点是非常重要的(见下)。式Ⅰ半水合物晶体是以它们的X-射线粉末花样的晶格间距(d值)及相应的线强度(强度)为特征的式Ⅰ的半水合物晶体进一步以其元素分析为特征，该元素分析是与如下分子式的计算值相符的C14H13N3·HCL·1/2H2O(MW268.75)C62.57%;H5.63%;N15.64%;CL13.19%。更进一步说，本专利技术涉及的式Ⅰ的半水合物晶体基本上是纯的。式Ⅰ的半水合物晶体可以用本质上已知的方法制备，例如(a)将4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈与氯化氢在水存在下反应，或(b)用水处理所制备的含水量少于式Ⅰ半水合物的4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物，或(c)自含水量多于式Ⅰ半水合物的4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物中除去水份，或(d)将4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈的非盐酸盐在水存在下转化为式Ⅰ半水合物的盐酸盐。方法(a)反应前，较好将起始原料4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈游离碱溶于有机溶剂中，如乙基甲基酮或特别是丙酮。较好，用盐酸水溶液将游离碱转化为式Ⅰ半水合物的盐酸盐。盐酸水溶液的浓度本身并不是关键的，但为了提高产率，优选浓盐酸，特别是37%的盐酸。反应温度如在0°至70℃，优选20°至55℃;反应最好在室温下进行。方法(b)用水处理含水量少于本专利技术的式Ⅰ半水合物的固态4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物，如上面提及的式Ⅰa的α-或β-无水合物，这一反应是按常规的方法用至少为形成半水合物所需量的水作用完成。水最好为液态或气态。在用液态水进行处理的这种情况下，将含低水量的4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物悬浮于或溶解在水或水溶剂混合物中，然后用常规方法分离出式Ⅰ半水合物晶体。在溶液中，首先必须用常规方法使式Ⅰ半水合物结晶，如浓缩溶液即蒸除部分溶液，加入与水互溶的对式Ⅰ半水合物的溶解性小于水的溶剂，或降低温度。优选的形式，用加入式Ⅰ半水合物晶种来起动或加速式Ⅰ半水合物的结晶。在用气态水进行处理的情况下，将起始原料暴露于含水汽的大气如湿空气中。且于转化所需的暴露时间随相对湿度的提高而减少。在室温下，相对湿度优选约50到70%。产品用常规方法分离，如离心，过滤或压力过滤(减压过滤)。产品最好在20°-30℃下干燥，优选20℃下真空干燥。方法(c)4-(5，6，7，8-四氢咪唑并吡啶-5-基)苄腈盐酸化物的合适的形式特别是固体或液体，如湿晶体，水悬浮液，水溶液，含水溶剂混合物的悬浮液或含水溶剂混合物的溶液。用如干燥法除出过量的水，干燥最好在20-30℃下进行，优选20℃真空下进行。在溶液或悬浮液的情况下，干燥前先分离出式Ⅰ半水合物晶体为好，如方法(b)中描述的采用结晶和/或离心，过滤或压力过滤。然而，溶液或悬浮液也可以在如20-30℃下减压蒸发直接浓缩。方法(d)盐酸之外的盐，优选药物上可接受的盐。方法(d)实质上是已知的，例如，将非盐酸的盐溶解于含水溶剂或溶剂混合物中，加入过量的氯化物离子，或特别是氯化氢。优选的是所选的溶剂是一种在其中氯化氢的溶解性小于用本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备４－（５，６，７，８－四氢咪唑并［１，５－ａ］吡啶－５－基）苄腈盐酸化物的半水合物晶形的方法，它包括： （ａ）将４－（５，６，７，８－四氢咪唑并［１，５－ａ］吡啶－５－基）苄腈与氯化氢在水存在下反应，或 （ｂ）用水处理含水量少于将要制得的式Ｉ半水合物的４－（５，６，７，８－四氢咪唑并［１，５－ａ］吡啶－５－基）苄腈盐酸化物，或， （ｃ）自含水量多于将要制得的式Ｉ半水合物的４－（５，６，７，８－四氢咪唑并［１，５－ａ］吡啶－５－基）苄腈盐酸化物中除去水分，或 （ｄ）将４－（５，６，７，８－四氢咪唑并［１，５－ａ］吡啶－５－基）苄腈的非盐酸盐在水存在下转化为式Ｉ半水合物的盐酸化物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：贾塔伊布拉海姆，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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