血小板激活因子的双芳基酰胺和脲拮抗剂制造技术

提供如下通式的双芳基酰胺和脲化合物＊＊＊其中Ｘ为二价酰胺或脲取代基，Ｙ为含氮杂环，该化合物是血小板激活因子抑制剂。同时也提供含该化合物的药物组合物以及包括处理与血小板激活因子有关连的情况的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
血小板激活因子(PAF)1-0-十六烷基/十八烷基-2-乙酰基-sn甘油基-3-磷酰胆碱是由各种不同类型细胞所产生的一种醚类脂。最近的研究证明PAF是变态反应性疾病的一种重要介质。当注入哺乳动物体内时，PAF可引起血液动力学和血液学的改变，包括低血压、血小板凝聚、中性粒细胞减少、弥漫性血管内凝血、;血管通透性增加、支气管收缩、组织损伤(缺氧和坏死)，最后导致死亡。近年来提出在由于细菌性脓毒症而经历内毒素性休克的哺乳动物身上PAF是组织损伤的介质。在哺乳动物中，这些研究证明当所述哺乳动物用内毒素处理时会大量产生PAF。此外，经历内毒素性休克的哺乳动物显示了用PAF处理的有关全部临床症状。而且，PAF与哮喘、呼吸窘迫综合征、肺水肿和其它炎症和心血管疾病有关。本专利技术的化合物经证明为PAF生物效应的特定抑制剂，并因此而对于哮喘、过敏性和败血症(内毒素性)休克、牛皮癣、肠坏死、成人呼吸窘迫综合征、移植物排异反应、血栓形成、中风、心脏过敏反应和癌症的治疗有用。在认识到PAF是哺乳动物炎症性疾病的一种重要介质时，相应地开发了一些结构上不同的PAF拮抗剂。本专利技术的化合物以分子式Ⅰ表示 其中(A)X为选自含 的一组中的一个二价基团，其中p为整数0或1，n为整数0、1或2，m为整数0、1、2或3，R3选自含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的一组;(B)R1代表芳环的一个或一个以上可以是相同或不同的取代基，并可选自含下面基团的组(ⅰ)C1-C25烷基、C1-C25链烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25硫代烷基、C1-C25链烯氧基、苯基、苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基选自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤素和三氟甲基的一组，(ⅱ)氢、卤素、三氟甲基、氰基和硝基，(ⅲ)-CO2R4、-CONHR3、-CHO、-OCONHR4和-NHCOR4，其中R4选自由C1-C25烷基、C1-C25链烯基、苯基和取代苯基(其中取代基选自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤素和三氟甲基的一组)组成的一组;(C)基团R2代表芳环的一个或一个以上取代基，它们可在任何位置，并选自由氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤素组成的一组;(D)基团-(CH2)q-Y是这样一个基团，其中q是从0到1的整数，Y代表芳环的单个取代基，它可占据任何位置，并且是可被含至少一个氮原子和任选的一个或一个以上其它氮或硫原子的5-6元环任意取代的稳定的单环或双环芳杂环，杂环的取代基选自含C1-C6烷基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基的一组。一个较佳的实例是分子式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中Y为 其中基团R5为杂环的一个或一个以上取代革，它们可以是相同或不同的，选自含氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基的一组;R6为C1-C4烷基;q为0或1。被分子式8所包括的本专利技术的化合物制备在下文流程A中加以描述，其中R1、R2和n如上文所述。基团R7为-C1-C6烷基，R8选自含-CH2OH和-CO2R7的一组，Y′为可被含至少一个氮原子(直接连接于亚甲基)和任选的含有一个或一个以上氮或硫原子的5-6元被任意取代的单环或双环杂环。在一个特例中，Y′选自含 的一组，其中R5和R6如上文所述。按流程A中列出的反应程序，在含水的醇中用氢氧化钠或钾水解羧酸酯2，得羧酸3，再在惰性溶剂如二氯甲烷中，在催化剂量的二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，用草酰氯将羧酸3转化成酰基氯4。在碱如三乙胺或吡啶的存在下，将此酰基氯与胺5反应，得到以分子式6表示的酰胺。对于那些其中R8为-CH2OH的化合物(6a)，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，用甲磺酰氯和一种碱如三乙胺将该醇转变为甲磺酸酯，该酯可不经分离用过量溴化锂处理反应混合物，直接转变为溴化物7。或者，可在HBr和乙酸中加热6a直接制得溴化物。在惰性溶剂中及加热条件下，用含氮杂环Y′将溴化物7进行烷基化，得到分子式8所表示的本专利技术的化合物。在R8为-CO2R7的那些情况下(6b)，首先在THF中经回流并用氢硼化锂还原酯基得到醇6a，后者如上文所述转化为本专利技术的化合物8。 以分子式13-16表示的本专利技术化合物的制备在下文流程B中描述，其中R1、R2、R6、p和n如上文所述。基团Y″为可被含至少一个氮原子的5-6元环任意取代的单环或双环杂环;该杂环通过它的一个碳原子的连接而键合在分子上。较特殊地，Y″选自含下面基团的一组 基团Y'''为可被含至少一个烷化的氮原子的5-6元环任意取代单环或双环杂环;该杂环通过它的一个碳原子的连接而键合在分子上。更具体地讲，Y'''选自含下式的那些基团的一组，其中J为卤原子I或Br或为三氟甲磺酰基 按流程B列出的反应程序，在含水醇中，用氢氧化钠或钾水解羧酸酯2得羧酸3，再在惰性溶剂如二氯甲烷中，在催化剂量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下，用草酰氯将羧酸3转化成酰基氯4。在碱如三乙胺/吡啶存在下，将此酰基氯与胺9反应，得到以分子式10表示的酰胺。在惰性溶剂如THF中，在催化剂量的钯催化剂存在下，将芳香族碘化物10或以分子式7表示的苄基溴(见流程A)和三甲基锡取代的杂环如11或12一起加热，分别得到本专利技术的化合物13或15。化合物13或15可被烷基卤或烷基三氟甲磺酸酯烷基化，分别得到本专利技术所收载的化合物14和16。制备本专利技术的某些化合物所需要的三甲基锡取代的杂环如11或12可按下面的参考文献所描述的进行制备Dondoni，P.，Mastellari，A.R.，Medici，A.;Negrini，E.，Pedrini，P.Synthesis 757(1986);Bailey，T.R.，Tet，Lett.27，4407(1986);Jutzi，P.and Gilge，U.，J Organmet，Chem.，246，163(1983)。 被分子式20所包含的本专利技术化合物的制备在下文流程C中加以描述，其中R1、R2、R3、Y′、R6、m、n和p如上文所述。基团R9为C1-C4烷基。按流程C列出的反应程序，在惰性溶剂如THF中，于0°-65°下，用一还原剂如氢化锂铝还原苄基醇6a(见流程A)，得到胺17。在二氯甲烷中，在一种碱如吡啶存在下，17和至少2当量的酸酐、酰基氯、异氰酸酯或氯甲酸酯反应，得到双功能基团取代的衍生物18。当R3为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基时，酯和碳酸酯基团分别可被选择性地水解。在THF中，用甲磺酰氯和一种碱如三乙胺处理所得到的苄基醇，得到一种甲磺酰酯，后者可不经分离并用大量过量的溴化锂反应而被转化为溴化物19。或者，当R3为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基时，可在HBr-乙酸中加热18而直接制得溴化物19。在惰性气体中并在加热下，用含氮杂环Y′烷基化19，得到以分子式20表示的本专利技术的化合物。以分子式23、24、25和26表示的本专利技术化合物的制备在下文流程D中描述，其中J、R1、R2、R3、R5、R6、R9、m、n、p、Y″和Y'''如上文所述。按下文流程D列出的反应程序，用氢化锂铝或类似的还原剂将分子式10表示的酰胺(见流程B)还原成胺21。这些胺与酸酐、酰基氯、异氰酸酯或氯甲酸酯反应，得到芳香族碘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分子式为＊＊＊的化合物及其药理学上可接受的盐，其特征在于，其中：（Ａ）Ｘ为选自含＊＊＊一组中的一个二价基团，其中Ｐ为整数０或１，ｎ为整数０、１或２；ｍ为整数０、１、２或３；Ｒ↓［３］选自含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷氧基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氨基的一组；（Ｂ）Ｒ↓［１］代表芳环的一个或一个以上可以是相同或不同的取代基，并选自含下面基团的一组：（ｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２５］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２５］链烯基、Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［２５］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２５］硫代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２５］链烯氧基、苯基、苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基选自含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基、卤素和三氟甲基的一组；（ｉｉ）氢 、卤素、三氟甲基、氰基和硝基；（ｉｉｉ）－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］、－ＣＯＮＨＲ↓［３］、－ＣＨＯ、ＯＣＯＮＨＲ↓［４］和－ＮＨＣＯＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］选自含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２５］链烯基、苯基和取代苯 基的一组，取代苯基中取代基选自含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基、卤素和三氟甲基的一组；（Ｃ）基团Ｒ↓［２］代表芳香环的一个或一个以上取代基，它们可在任何位置，并选自由氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［５］烷氧基和卤素组成的一组；（Ｄ）基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｙ是这样一个基团，其中ｑ是从０到１的整数，Ｙ代表芳环的单个取代基，它可占据任何位置，并且是可被含至少一个氮原子和任选的一个或一个以上其它氮或硫原子的５－６元环任 意取代的稳定的单环或双环芳杂环，杂环的取代基选自含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的一组。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿伦威斯纳，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]