紫杉酚衍生物、它们的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式（Ⅱ）表示的紫粉酚衍生物，其中Ｒ和Ｒ＇各自是氢或氨基酸残基，或是式（Ⅲ）的基团其中ｎ是１－３整数，Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］各自是Ｈ或是１－３个碳原子的烷基或是它们与Ｎ连接在一起形成４－５个碳原子的饱和杂环，本发明专利技术也提供了这类衍生物的药物组合物。紫杉酚衍生物与紫杉酚相比其水溶性增加，且具有优良的抗肿瘤活性。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及紫杉酚衍生物，它与紫杉酚相比，其水溶性改善且表现出优良抗肿瘤活性。该化合物对于治疗一些癌症尤为有效，这些癌是和紫杉酚对其已显示出活性癌相同，包括人体肺癌、黑素瘤、白血病、乳房肿瘤及结肠癌。紫杉酚是一种已知的双萜类、倍半萜烯，它是从西部紫杉属树(Taxus brevsifolia)的茎皮中分离出来的，它具有下列结构式 紫杉酚对多种肿瘤都显示出具有强大的抗肿瘤活性。但是，该化合物只能极微溶于水，这在生产适用于人体治疗的药物配方中产生了明显的问题。最初用带乳油的EL (cremophore )作为药物载体来生产注射用的紫杉酚配方或静脉注射的紫杉酚配方以克服紫杉酚水溶性差的问题。但是，乳油本身有些毒性，它本身能引起特异性组胺释放并引起过敏性样的反应，所以使用该载体对于生产紫杉酚的良好配方并不是一个理想的对该问题的解决方法。因此，本专利技术者研究了紫杉酚衍生物的生产，它应当比紫杉酚有更大水溶性并且也显示出与紫杉酚相同或相似的优良抗肿瘤和细胞毒性的活力。因此，本专利技术的一个目的是开发出紫杉酚衍生物，它们具有良好的抗肿瘤活性及水溶性。本专利技术的另一个目的是开发出紫杉酚衍生物的配方，它们采用无毒的载体，因而避免了使用诸如乳油的毒性载体。本专利技术的再一个目的是开发出紫杉酚衍生物，它们具有对于制备药物配方合适pH水平(pH3-4)的的良好稳定性，但在体内的生理的pH(pH7.4)下迅速裂解，它们是潜在地作为紫杉酚的前体药物。通过开发出具有良好抗肿瘤活性和良好水溶性的紫杉酚的衍生物来实现本专利技术的这些和其它目的。一般地说，本专利技术的新颖紫杉酚衍生物由下式表示，它是紫杉酚2′和/或7-位酯 其中R和R′各自是H或是选自由丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸和精氨酸所组成组的氨基酸的残基或是下式的基团 其中n是1-3整数，R2和R3各自是氢或有1-3个碳原子的烷基，或者R2和R3与氮原子连接在一起形成一个有4-5个碳原子的饱和杂环，条件是R和R′中至少一个不是氢。在上式(Ⅲ)中，当R2和/或R3不是氢时，这些化合物可被认为、且下面有时称为“烷基化的氨基酸”。因此，式(Ⅰ)的化合物可广泛地被认为是带有氨基酸或烷基化氨基酸的紫杉酚的2′和/或7-位的酯。本专利技术因而包括(a)紫杉酚2′-羟基处酯化的衍生物，(b)紫杉酚的7-羟基处酯化的衍生物，以及(c)在2′-和7-位羟基处都酯化的衍生物。在上述式(Ⅰ)中包含的化合物中，下列特定化合物被认为是本专利技术的优选化合物。1.2′(N，N-二乙基氨基丙酰)紫杉酚2.2′(N，N-二甲基氨基乙酰)紫杉酚3.7(N，N-二甲基氨基乙酰)紫杉酚4.2′7-二-(二甲基氨基乙酰)紫杉酚5.7(N，N-二乙基氨基丙酰)紫杉酚6.2′7-二-(N，N-二乙基氨基丙酰)紫杉酚7.2′(L-氨基乙酰)紫杉酚8.7-(L-氨基乙酰)紫杉酚9.2′，7-二(L-氨基乙酰)紫杉酚10.2′-(L-丙氨酰)紫杉酚11.7-(L-丙氨酰)紫杉酚12.2′，7-二(L-丙氨酰)紫杉酚13.2′(L-亮氨酰)紫杉酚14.7-(L-亮氨酰)紫杉酚15.2′，7-二(L-亮氨酰)紫杉酚16.2′-(L-异亮氨酰)紫杉酚17.7-(L-异亮氨酰)紫杉酚18.2′，7-二(L-异亮氨酰)紫杉酚19.2′-(L-缬氨酰)紫杉酚20.7-(L-缬氨酰)紫杉酚21.2′，7-二(L-缬氨酰)紫杉酚22.2′(L-苯丙氨酰)紫杉酚23.7-(L-苯丙氨酰)紫杉酚24.2′，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉酚25.2′-(L-脯氨酰)紫杉酚26.7-(L-脯氨酰)紫杉酚27.2′，7-二(L-脯氨酰)紫杉酚28.2′-(L-赖氨酰)紫杉酚29.7-(L-赖氨酰)紫杉酚30.2′，7-二(L-赖氨酰)紫杉酚31.2′-(L-谷氨酰)紫杉酚32.7-(L-谷氨酰)紫杉酚33.2′，7-二(L-谷氨酰)紫杉酚34.2′-(L-精氨酰)紫杉酚35.7-(L-精氨酰)紫杉酚36.2′，7-二(L-精氨酰)紫杉酚本专利技术者业已发现紫杉酚的2′-和7-位羟基的化学活性特征，特别是2′-羟基比7-羟基的化学活性更大。该发现已被用在制备过程中给衍生物的定位。A.2′-酯衍生物的制备根据衍生物为带有氨基酸或带有烷基化的氨基酸，用两种中的一种来制备2′-酯的衍生物。为了制备烷基化氨基酸的酯，可采用如下的反应式反应式Ⅰ烷基化的氨基酸+紫杉酚→2′-酯紫杉酚衍生物 其中n、R2和R3的定义同上。为了制备氨基酸的酯，采用如下反应式反应式Ⅱ 在上述的两个反应式中(反应式Ⅰ和反应式Ⅱ)，在缩合试剂存在下且有或无加入催化剂时，较好地在室温下使烷基化的或保护的氨基酸进行缩合反应。合适的缩合试剂包括碳二亚胺类，诸如二环己基碳二亚胺(DCC)。合适的催化剂包括4-二甲基氨基吡啶(PMAP)和吡啶。在反应式(Ⅱ)中，可采用种种已知的氨基保护基团，市售的保护氨基酸可用作起始物料。可采用用t-BOC、FMOC或苄氧羰基(CBZ)保护的氨基酸。用t-BOC或FMOC基团保护的氨基酸较为优选。虽然用甲酸水溶液和其它有机酸可使在2′-酯上的t-BOC基团去保护可引起产物降解及立体化学的改变，但是使用99%甲酸可得到较好的结果。在FMOC保护的氨基酸酯条件下其产品回收率视反应条件而定。因此，在最后的去保护步骤中，除去t-BOC保护基团的条件下可能使紫杉酚分子7-位游离的羟基产生不希望的改变。这些不希望的改变是由分子的立体化学的改变所构成的。作为举例，N-保护的丙氨酸化合物可如下所代表 如上面所提出的那样，专利技术者已发现紫杉酚的2′羟基比7-羟基的化学活性大。因此，在上面的反应式Ⅰ和Ⅱ中，使烷基化的或N-保护的氨基酸与紫杉酚以1∶1的摩尔比或稍大于1∶1摩尔比进行反应，其取代或酯化直接发生在2′-位上。虽然在这类等摩尔量反应中少量的紫杉酚7-酯衍生物可能作为副产物而产生，但大量2′-酯紫杉酚衍生物可以得到。B 7-位酯的制备反应式Ⅲ既然紫杉酚的2-′羟基比7-位羟基的反应活性大，所以该酯化反应要使用与制备2′-衍生物方法不同的方法。因此，为了制备7-位酯，采用一种方法从而使2′-羟基首先被保护或封闭，然后使7-位羟基酯化，接着再除去2′-保护基团或封闭基团。 种种封闭基团，如现有技术已知的封闭基团可用来使紫杉酚的2-位封闭。作为一个例子使用一种封闭基团的例子和一种烷基化氨基酸，反应式(Ⅲ)也可如下所概括 在上述反应式中，在缩合试剂和催化剂存在下使2′-troc-紫杉酚和烷基化氨基酸进行缩合反应。合适的缩合试剂和催化剂与上述反应式Ⅰ和Ⅱ讨论的相同。例如，通过用锌和乙酸混合物使2′-(troc)紫杉酚进行去保护。反应式Ⅳ作为替换方法，通过一种方法也可制备7-取代的紫杉酚衍生物，其中首先使紫杉酚与2-3当量N-封闭的氨基酸反应生成了2′，7-二取代紫杉酚、使2′-和7-位氨基酸都去保护，然后使2′-位氨基酸裂解。该方法如下所示，用t-BOC保护的丙氨酰作为封闭氨基酸的实例。 在该方法中，与反应式Ⅲ相似，在缩合试剂和催化剂存在下使紫杉酚与保护的氨基酸进行反应。用已知的氨基酸去保护方法，诸如用例如甲酸的温和酸处理使氨基酸进行去保护。通过将2′，7-二(氨基酸)紫杉酚溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其酸加成盐，其特征在于它有下列结构式：＊＊＊其中Ｒ和Ｒ＇各自是Ｈ或选自由丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸和精氨酸所组成组的氨基酸残基或是式为：＊＊＊的基团，其中ｎ是１－３的整数，Ｒ↑［２ ］和Ｒ↑［３］各自是氢或是有１－３个碳原子的烷基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与Ｎ原子一起形成有４－５碳个碳原子的饱和杂环，条件是Ｒ和Ｒ↑［１］中至少有一个不是氢。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦伦弟诺J斯特拉，阿伯拉罕E马修，
申请(专利权)人：堪萨斯大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]