本发明专利技术公开了作为用于治疗肿瘤的药物制剂的式（Ｉ）化合物或其盐，＆式（Ｉ）中的取代基Ｒ＋［１］至Ｒ＋［７］如说明书中定义。本发明专利技术还公开了药物组合物和式（Ｉ）化合物的制备方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的苯并喹啉胸苷酸合成酶抑制剂，制备它们的方法以及含有它们的药物制剂。美国专利4814335号特别公开了式(0)化合物 其中R是氢、氟、硝基、任意取代的氨基、羧基、叠氮基、烷氧基、三甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基或烷氧羰基，这些化合物具有生物应答减缓活性，即抗病毒、抗菌和抗癌活性。但是没有提供式(0)化合物的具体实施例。胸苷酸合成酶是一种用于DNA合成所需要的胸苷酸酯的从头合成中催化最终步骤的酶。已经推测此酶的抑制剂预期具有抗肿瘤活性，并且已经报导了(Jones等，J.Med.Chem.1986，29，468)N10-炔丙基-5，8-二去氮杂叶酸在体内的抗肿瘤活性完全是由于它对这种酶的抑制作用而产生的。现已发现了一类苯并喹唑啉化合物是酶胸苷酸合成酶的抑制剂并具有抗肿瘤活性。因此，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物或其盐 其中虚线表示单键或双键，R1是C1-4烷基或被C1-4烷基、C1-5链烷酰基或苄基任意取代的氨基;R2、R3、R4和R5相同或不同且每一个选自氢、苯基、卤素、硝基，基团S(O)nR8其中n是整数0、1或2和R8是卤素或是C1-4烷基或基团NR9R10其中R9和R10二者均是氢，基团NR11R12其中R11和R12相同或不同并且每一个是氢或C1-4烷基，基团OR13其中R13是氢或被卤素任意取代的C1-4烷基;被基团OR14或NR14R15任意取代的C1-4脂族基其中R14和R15相同或不同并且每一个是氢或C1-4烷基;或R2至R5中的两个连接在一起形成苯并基团，或R2至R5中的一个是基团-X-Y-R16其中X是CH2、NR17、CO或S(O)m且m是0、1或2和R17是氢或C1-4脂族基和Y是CH2、NR17、O或S(O)m′是0、1或2和R17′是氢或C1-4脂族基，其条件是当每一个是CH2时，X和Y才是相同的，或-X-Y-是基团-O-、-NR17-、-CH＝CH-或-N＝N-其中R17如上定义，R16是C1-4脂族基或被基团R18在除了与Y相连的碳原子以外的至少一个碳原子的位置上任意取代的5-或6-元芳环、5-或6-元环可进一步被卤原子任意取代;和R18是卤素、C1-4烷氧基、硝基、氰基、被卤素任意取代的C1-4烷基、卤素或基团COR19其中R19是羟基、C1-4烷氧基、被一或两个羧基或其C1-12酯任意取代的C1-6烷基或R19是基团NR20R21其中R20和R21相同或不同并且每一个是氢或被羟基任意取代的C1-4烷基或R19是氨基酸基团或其酯其中氨基酸基团的第一个氮原子可与5-或6-元芳环连接形成另一个5-或6-元杂环或R19是与5-或6-元芳环连接形成另一个5-或6-元环的C2-3亚烷基;R6和R7相同或不同并且每一个是被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C1-4烷基或一起形成苯并基团;其条件是当R1是羟基或甲基时，R2至R7中至少一个不是氢并且R4不是甲氧基。术语卤素是指氟、溴、氯和碘。术语C1-4脂族基是指C1-4烷基、链烯基或链炔基。术语氨基酸基团是指天然存在的氨基酸。较优选的氨基酸基团包括甘氨酸、谷氨酸和聚谷氨酸基团。当氨基酸基团与5-或6-元芳环连接时，它是经过与连有COR19的碳相邻的芳环的碳原子连接的。较优选的虚线是双键。芳环R16的合适的取代基包括卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，每一个被一至五个卤原子任意取代。最合适的是在芳环上有一或两个取代基，它选自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基和较优选的是氟或在芳环上无取代基。在较优选的具体实例中，-X-Y-R16是基团 其中R18如上定义，较优选的基团COR19如上定义和R22是氢或氟。在进一步优选的具体实例中X-Y-R16是基团 其中H2NR19a是谷氨酸或聚谷氨酸基团和Z是CH2，S或O。合适地，R1是被一或两个甲基或乙基任意取代的氨基或R1是甲基或乙基，优选的R1是氨基或甲基。合适地，R2至R5中至多只有三个和优选的是至多只有两个不是氢并且每一个独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、被羟基或C1-2烷氧基任意取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、被一或两个甲基或乙基任意取代的氨基、或基团S(O)nR23其中n是0、1或2和R23是C1-4烷基或被一或两个甲基或乙基任意取代的氨基，或R2至R5中的一个是基团-X-Y-R24其中R24是基团 其中R18、R19a、R22和Z如上定义。在优选的具体实例中R18是硝基或基团 其中R25、R26和R27相同或不同并且每一个是氢或C1-4烷基和t是0至6的整数。优选地R25、R26和R27是氢和t是O。优选地Z是CH2或S。优选地R2至R5中的一个是如上定义的基团-X-Y-R24。优选地R3是基团-X-Y-R24。合适地R6和R7相同或不同并且每一个是氢、甲基、乙基或被溴、羟基或甲氧基取代的甲基。优选地R7是氢和R6是甲基。优选地-X-Y-是基团-SO2NR17-或CH2NR17其中R17如上定义。合适地R17是氢或C1-4烷基或链烯基，优选地R17是氢或甲基。本专利技术的一组化合物是式(Ⅰa〕化合物或其盐 其中虚线表示单键或双键，R1a是C1-4烷基或被C1-4烷基、C1-5链烷酰基或苄基任意取代的氨基;R2a、R3a、R4a和R5a相同或不同并且每一个选自氢、卤素、硝基、基团S(O)nR8a其中n是整数0、1或2和R8a是卤素或是C1-4烷基或氨基，基团NR11aR12a其中R11a和R12a相同或不同并且每一个是氢或C1-4烷基，基团OR13a其中R13a是氢或被卤素任意取代的C1-4烷基、被基团OR14a或NR14aR15a任意取代的C1-4脂族基，其中R14a和R15a相同或不同并且每一个是氢或C1-4烷基，或R2a至R5a中的一个是基团-X-Y-R16a-其中X是CH2、NR17a、CO或S(O)m且m是0、1或2和R17a是氢或C1-4脂族基和Y是CH2、NR17′a、O、或S(O)m′其中m′是0、1或2和R17′a是氢或C1-4脂族基，其条件是当每一个是CH2时X和Y才是相同的，或-X-Y-是基团-NR17a、-CH＝CH-或-N＝N-其中R17a如上定义，R16a是C1-4脂族基或被基团R18a在除了与Y相连的碳原子以外的至少一个碳原子位置上取代的任意取代的5-或6-元芳环，R18a是硝基、氰基、被卤素任意取代的C1-4烷基、卤素或基团COR19a其中R19a是被一或两个羧基任意取代的C1-6烷基或C1-4烷氧基、基团CONR20aR21a其中R20a和R21a相同或不同并且每一个是氢或C1-4烷基或R19a是谷氨酸或聚谷氨酸基团或其酯其中谷氨酸或聚谷氨酸基团的第一个氮原子可与5-或6-元芳环连接形成另一个5-或6-元杂环;R6a和R7a相同或不同并且每一个是被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C1-4烷基或一起形成苯并基团，其条件是当R1a是羟基或甲基时R2a至R7a中的至少一个不是氢并且R4a不是甲氧基。本专利技术进一步的一组化合物是式(Ⅱ)化合物或其盐 其中R1、R6、R7和虚线如上定义和R28至R31相同或不同并且每一个选自氢、卤素、硝基、基团S(O)nR8、基团NR11R12、基团OR13或被基团OR14或NR14R15任意取代的C1-4脂族基其本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物或其盐的方法： ＊＊＊ 其中虚线表示单键或双键， Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－４］烷基或被Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－５］链烷酰基或苄基任意取代的氨基； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同并且每一个选自氢、苯基、卤素、硝基， 基团Ｓ（Ｏ）ｎＲ↑［８］其中ｎ是整数０、１或２和Ｒ↑［８］是卤素或是Ｃ↓［１－４］烷基或基团ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］二者均为氢， 基团ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］相同或不同并且每一个是氢或Ｃ↓［１－４］烷基， 基团ＯＲ↑［１３］其中Ｒ↑［１３］是氢或被卤素任意取代的Ｃ↓［１－４］烷基； 被基团ＯＲ↑［１４］或ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］任意取代的Ｃ↓［１－４］脂族基其中Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］相同或不同并且每一个是氢或Ｃ↓［１－４］烷基； 或Ｒ↑［２］至Ｒ↑［５］中的两个连接在一起形成苯并基团， 或Ｒ↑［２］至Ｒ↑［５］中的一个是基团－Ｘ－Ｙ－Ｒ↑［１６］其中Ｘ是ＣＨ↓［２］、ＮＲ↑［１７］、ＣＯ或Ｓ（Ｏ）ｍ且ｍ是０、１或２和Ｒ↑［１７］是氢或Ｃ↓［１－４］脂族基以及Ｙ是ＣＨ↓［２］、ＮＲ↑［１７′］、Ｏ或Ｓ（Ｏ）ｍ′其中ｍ′是０、１或２和Ｒ↑［１７′］是氢或Ｃ↓［１－４］脂族基，其条件是当每一个是ＣＨ↓［２］时Ｘ和Ｙ才是相同的，或－Ｘ－Ｙ－是基团－Ｏ－、－ＮＲ↑［１７］－、－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｎ＝Ｎ－其中Ｒ↑［１７］如上定义，Ｒ↑［１６］是Ｃ↓［１－４］脂族基或被基团Ｒ↑［１８］在除了与Ｙ相连的碳原子以外的至少一个碳原子的位置上任意取代的５－或６－元芳环，５－或６－元环可进一步被卤原子任意取代；Ｒ↑［１８］是卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氰基、被卤素原子任意取代的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素或基团ＣＯＲ↑［１９］其中Ｒ↑［１９］是羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或被一或两个羧基或其Ｃ↓［１－１２］酯任意取代的Ｃ↓［１－６］烷基或Ｒ↑［１９］是基团ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］其中Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］相同或不同并且每一个是氢或被羟基任意取代的Ｃ↓［１－４］烷基或Ｒ↑［１９］是氨基酸基团或其酯其中氨基酸基团的第一个氮原子可与５－或６－元芳环连接形成另一个５－或６－元杂环或Ｒ↓［１９］是与５－或６－元芳环连接形成另一个５－或６－元环的Ｃ↓［２－３］亚烷基； Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相同或不...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：W彭德格斯特，SH迪克森，JV约翰逊，R费龙，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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