结构式Ｉ的新颖化合物及其生理上可接受的盐，＆以及中间体，含这样的化合物作为活性组份的药物组合物以及化合物在药物中的应用。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的目的是提供新颖的化合物及其治疗可接受的盐，其抑制外来或内在刺激而引起的胃酸分泌，因此能用来预防和医治胃溃疡。本专利技术还涉及本专利技术的化合物及其治疗可接受的盐的用途，其用于抑制包括人在内的哺乳动物的胃酸分泌。更一般地说，本专利技术的化合物可用于预防和医治包括人在内的哺乳动物的胃肠发炎病以及与胃酸有关的病症;如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、回流食管炎和Zollinger-Ellison综合症。更进一步地，本专利技术的化合物可用于医治期望抑制胃分泌作用的其它胃肠病症。例如医治gastrinomas病人以及急性表层胃肠出血的病人。它们还可用于精心护理状态的病人和手术前和手术后的病人，以防酸吸入和紧张状态溃疡形成。本专利技术的化合物还可用于包括人在内的哺乳动物发炎状态特别是包含有溶菌酶的医治或预防。可具体指出的发炎状态是风湿性关节炎和痛风。本专利技术的化合物还可用于医治与骨代谢病症有关的病，以及进行青光眼的治疗。本专利技术还涉及药物组合物，其含作为活性组份的本专利技术的化合物或其治疗可接受的盐。另一方面，本专利技术是关于这样的新化合物的制备方法，在本专利技术化合物制备过程中新颖的中间体，以及用于上述医药用途用于药物组合物制备的活性化合物的应用。本专利技术特别主要的目的是提供具有高生物利用率的化合物。本专利技术的化合物在中性pH还将显示出很高的稳定性，并且在抑制胃酸分泌方面有很好的效能。此外，本专利技术的化合物不会阻止碘吸入甲状腺。在早些时候在专利技术人工作的公司的几次学术演讲中已公开了甲状毒性取决于是否该化合物是亲油的或不亲油的。然而，专利技术人意外地发现，亲油性不是至关重要的因素。所申请的化合物宁可包括亲水化合物，而不会给出任何甲状毒性作用，并且在相同的时间，具有很高的酸分泌抑制作用、良好的生物利用率及稳定性。在大量专利文献中公开了用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物。在这些文献中，可提及的有GB1500043，GB1525958，US4182766，US4255431，US4599347，EP124495，BE898880，EP208452以及德温特文摘87-294449/42。在US4359465中公开了用于医治或防止特定胃肠发炎病的苯并咪唑衍生物。已发现下面结构式Ⅰ的化合物显示出很高的生物利用率。作为哺乳动物和人的胃酸分泌抑制剂，结构式Ⅰ的化合物也是有效的，并且不会阻止碘吸入甲状腺。本专利技术的化合物在中性pH溶液中显示出很高的化学稳定性。本专利技术的化合物为下面结构式Ⅰ及其生理上可接受的盐 其中，R1和R2不相同，各自为H，含C1-4的烷基或-C(O)-R5;其中R1或R2之一总是选自基团-C(O)-R5;其中R5是含C1-4的烷基或含C1-4的烷氧基;R3和R4相同或不同，选自-CH3，-C2H5， 和-CH2CH2OCH3，或者，R3和R4与连接至吡啶环的相邻氧原子以及吡啶环上的碳原子一起形成一个环，其中R3和R4组成的部分为-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。必须明白的是，措词“烷基”和“烷氧基”包括直链和支链结构。就硫原子而言，结构式Ⅰ的本专利技术的化合物具有不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。或者，如果它们还含有一个或多个不对称碳原子的话，这些化合物具有两个或多个非对映形，每个都存在两个对映形中。纯对映体、外消旋混合物(每种对映体为50%)和两种不相等的混合物都在本专利技术的范围内。必须明白的是，所有可能的非对映形(纯对映体或外消旋混合物)都落入本专利技术的范围。优选结构式Ⅰ化合物的基团是1，化合物，其中R1和R2选自H、甲基或-C(O)-R5其中R5是C1-4的烷基或C1-4的烷氧基。2，特别优选的苯并咪唑结构为 3，其中R3和R4为CH3的化合物。4，化合物，其中R3和R4与连接至吡啶环的相邻氧原子以及吡啶环中的碳原子一起形成一环，其中由R3和R4构成的部分是-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。5，特别优选的吡啶结构为 6，更进一步地、特别优选的本专利技术的具体的化合物列于下表。R1R2R3R4C(O)OCH3CH3CH3CH3C(O)CH3CH3CH3CH3C(O)OCH3CH3-CH2-C(O)CH3CH3-CH2CH2CH2-本专利技术的化合物可根据下述方法制备将结构式Ⅱ的化合物氧化， 其中R1、R2、R3和R4如结构式Ⅰ中定义。该氧化作用可以利用氧化剂来进行。氧化剂如硝酸，H2O2，(在有或没有钒化合物的条件下)，过酸，过酯，臭氧，N2O4，亚碘酰苯，N-卤代琥珀酰亚胺，1-氯苯并三唑，叔丁基次氯酸盐，二氮二环--辛烷溴络合物，偏高碘酸钠，二氧化硒，二氧化锰，铬酸，硝酸高铈铵，溴，氯和磺酰氯。氧化作用通常在溶剂如卤化物，烃，醇，醚，酮中进行。氧化作用也可通过使用氧化酶酶催地进行，或可通过使用适当的微生物进行氧化作用。取决于处理条件和原始材料，本专利技术的化合物可以中性或盐的形式得到。中性化合物和其盐都包括在本专利技术的范围内。因此，可以得到碱性的、中性的或混合的盐，以及半水合物，一水合物，倍半水合物或多水合物。列举的本专利技术化合物的碱性盐为与Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和N+(R)4成的盐;其中R为C1-4烷基。特别优选的是与Na+、Ca2+和Mg2+成的盐。这样的盐可借助将化合物与能释放所期望的阳离子的碱反应来制备。能释放这样的阳离子的碱的例子及反应条件的例子列举如下。(a)其中阳离子是Li+、Na+或K+的盐通过将本专利技术的化合物与LiOH、NaOH或KOH在水介质中或非水介质中反应来制备，或者与LiOR、LiNH2、LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2或KNR2在非水介质中反应来制备，其中R是含C1-4的烷基。(b)其中阳离子是Mg2+或Ca2+的盐通过将本专利技术的化合物与Mg(OR)2、Ca(OR)2或CaH2在非水溶剂如醇(要是没有醇化物)中，例如ROH，或在醚如四氢呋喃中反应来制备，其中，Mg(OR)2，Ca(OR)2或CaH2中的R是含C1-4烷基。得到的外消旋物能分离成纯的对映体，这可根据已知的方法来分离，例如，可利用色层分离法或分级结晶从外消旋非对映的盐中分离出。在中间例子中所描述的原材料可根据本质上是已知的方法获得。为了临床应用，本专利技术的化合物配制成口服、直肠给药、肠胃外给药或其它方式给药的药物配方。该药物配方含常配合药用可接受的载体的本专利技术的化合物。载体可以固体，半固体或液体稀释剂的形式，或可以是胶囊。这些药物制剂是本专利技术的又一目的。通常，活性化合物的量为制剂重量的0.1～95%，肠胃外给药的话，为制剂重量的0.2～20%，口服的话为制剂重量的1～50%。在制备以口服剂量单位形式的含本专利技术化合物的药物配方中，可将所选的化合物与固体、粉末状载体混合，载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶、或另外适合的载体，稳定物质如碱性化合物，例如，Na，K，Ca，Mg等的碳酸盐，氢氧化物和氧化物，以及与润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酰钠和聚氧乙烯蜡混合。随后将该混合物加工成丸剂或压成片剂。丸剂和片剂可用肠溶衣涂覆，只要在胃中保持剂量的外形，其能保护活性化合物免于酸催化降解。如果优选配合合适的增塑剂，可在药物可接受的肠溶衣材本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构式Ｉ的化合物和其生理盐，＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同，各自为Ｈ、Ｃ↓［１－４］的烷基或－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［５］；其中Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１－４］的烷基或Ｃ↓［１－４］的烷氧基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之一总是选自基团－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ↑［５］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，并选自－ＣＨ↓［３］，－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，－ＣＨ↓［２］－＊，＊＊＊和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与连接吡啶环的相邻氧原子以及在吡啶环中的碳原子一起形成一个环，其中由Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］组成的部分是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AE布兰斯特伦，PL林德贝里，GE松登，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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