制备取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物的方法技术

式（Ｉ）所示的取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构体具有抗过敏性质。含有它们的组合物和治疗患有过敏性疾病的温血动物的方法。式（Ｉ）中各基团的定义如说明书中所述。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
在US-4，556，660、4，634，704、4，695，569、4，695，575、4，588，722、4，835，161和4，897，401以及EP-A-0，206，415和0，297，661中，公开了一些作为抗组胺药和5-羟色胺拮抗剂的苯并咪唑和咪唑并吡啶取代的哌啶衍生物。本专利技术涉及新的式(Ⅰ)所示的取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构形式， 式中-A1＝A2-A3＝A4-为下列各式所示的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)，-N＝CH-CH＝CH- (a-2)，-CH＝N-CH＝CH- (a-3)，-CH＝CH-N＝CH- (a-4)，-CH＝CH-CH＝N- (a-5)，-N＝CH-N＝CH- (a-6)或-CH＝N-CH＝N- (a-7);其中所述基团(a-1)至(a-7)中的一个或两个氢原子可以分别独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或三氟甲基置换;B代表NR1、CH2、O、S、SO或SO2，其中R1为氢或C1-4烷基;R为下列各式基团， 式中D为C1-4链烷二基;R2为C1-6烷基;n为0、1或2;L为氢;C1-12烷基;C3-6环烷基;由芳基任意取代的C3-6链烯基;C1-6烷基羰基;C1-6烷氧羰基;芳基羰基;芳基C1-6烷氧羰基;或下列各式基团-Alk-R3(c-1);-Alk-Y-R4(c-2);-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(c-3);或-CH2-CHOH-CH2-O-R6(c-4);其中R3代表氰基、芳基或Het;R4代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基;R5代表氢、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基;R6代表芳基或萘基;Y代表O、S、NR7;所述R7是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基;Z1和Z2各自独立地代表O、S、NR8或直接键;所述R8是氢或C1-6烷基;X代表O、S或NR9;所述R9是氢、C1-6烷基或氰基;每一个Alk独立地是C1-6链烷二基;每个Het代表(ⅰ)含有1、2、3或4个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，前提是不能有多于2个氧和/或硫原子存在于该杂环中;(ⅱ)含有1或2个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，该杂环通过2个碳原子或者1个碳原子和1个氮原子与一个任意取代的5或6员环稠合，在被稠合环的其余部分只含有碳原子;或者(ⅲ)含有1或2个杂原子的任意取代的5或6员杂环，所述杂原子选自氧、硫和氮，该杂环通过2个碳原子或者1个碳原子和1个氮原子与一个任意取代的5或6员杂环稠合，在被稠合环的其余部分含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子;其中，属于单环系的Het可任意被最多4个取代基取代;而属于双环系的Het可任意被最多6个取代基取代，所述取代基选自卤素、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羟基、巯基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、芳基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、氧代或硫代;每一个芳基是由1、2或3个取代基任意取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。在其中R3、R4或R5是Het的式(Ⅰ)化合物中，所述Het可以是部分或完全饱和的，或者是不饱和的。式中Het是部分饱和或不饱和的并且该Het由羟基、巯基或氨基取代的式(Ⅰ)化合物也可以以其互变异构体形式存在。尽管前文没有明确指出，但这些形式也应属于本专利技术的范畴。在前述定义中所采用的卤素一般指氟、氯、溴和碘;C1-4烷基意指含有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基;C1-6烷基意前文限定的C1-4烷基和其含有5或6个碳原子的高级同系物;C1-12烷基意指前文限定的C1-4烷基和其含有5-12个碳原子的高级同系物;C3-6环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基;C3-6链烯基意指含有一个双键并含有3-6个碳原子的直链和支链烃基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;并且，当C3-6链烯基取代在杂原子上时，那么与所述杂原子相连的所述C3-6链烯基碳原子最好是饱和的;C1-4链烷二基意指含有1-4个碳原子的直链和支链的饱和二价烃基，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和它们的支链异构体;C1-6链烷二基意指前文限定的C1-4链烷二基和其含有5或6个碳原子的高级同系物，例如，1，5-亚戊基、1，6-亚己基和它们的支链异构体。前文所述的可药用的酸加成盐包括式(Ⅰ)化合物能形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐。采用下述方法可方便地制得所述盐用适当的下述无机酸或有机酸处理碱形式的式(Ⅰ)化合物，所述无机酸的例子有氢卤酸例如盐酸、氢溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等;所述有机酸的例子有乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，用碱处理也可以将盐转化为游离碱。术语酸加成盐也包括式(Ⅰ)化合物能形成的水合物和溶剂加合物，例如，水合物、醇化物等等。本专利技术化合物在其结构中可含有几个不对称碳原子。这些手性中心中的每一个都可由立体化学描述符R和S表示。 采用本
公知的方法可以得到式(Ⅰ)化合物的纯立体化学异构体。采用物理方法，例如，选择结晶和层析技术(例如，逆流分配、液相色谱等)可以分离非对映异构体;采用本
公知的拆分方法，例如，对它们与手性酸形成的非对映异构盐进行选择性结晶，可以分离对映异构体，由相应起始物的纯立体化学异构体也可以制得纯的立体化学异构体，其前提是所述反应应具有立体专一性。优选的方法是，如果希望得到专一的立体异构体，则应采用立体选择性制备方法合成所述化合物。这些方法最好采用对映异构纯的起始原料。式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体显然也应属于本专利技术的范畴。具体地讲，前文限定的Het可以选自吡啶基，它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自卤素、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、羟基、C1-6烷基羰基氧基、芳基C1-6烷基和羧基;氧化吡啶基、它可任意地由硝基取代;嘧啶基，它可任意地由1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基氨基、芳基C1-6烷基氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、和芳基C1-6烷基;哒嗪基，它本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）所示的化合物或其可药用的酸加成盐或立体化学异构形式，＊＊＊，（Ｉ），式中－Ａ↑［１］＝Ａ↑［２］－Ａ↑［３］＝Ａ↑［４］－为下列各式所示的二价基团，－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，（ａ－１），－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，（ ａ－２），－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－，（ａ－３），－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－，（ａ－４），－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－，（ａ－５），－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－，（ａ－６）或－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ＝Ｎ－，（ａ－７）；其中，所述基团（ａ－ １）至（ａ－７）中的一个或两个氢原子可以分别独立地被卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基或三氟甲基置换；Ｂ代表ＮＲ↑［１］、ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，其中Ｒ↑［１］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ为下列各 式基团，＊＊＊（ｂ－１）或＊＊＊（ｂ－２）基团；Ｂ代表ＮＨ、ＣＨ↓［２］或Ｏ；Ｒ代表下列各式基团：＊＊＊（ｂ－１－ｃ），＊＊＊（ｂ－１－ｄ），＊＊＊（ｂ－１－ｅ）或＊＊＊（ｂ－２－ｂ）Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１－４］烷基；ｎ为１ ；Ｌ代表氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基或式－ＡｌＫ－Ｒ↑［３］（ｃ－１）、－Ａｌｋ－Ｙ－Ｒ↑［４］（ｃ－２）或－Ａｌｋ－Ｚ↑［１］－Ｃ（＝Ｘ）－Ｚ↑［２］－Ｒ↑［５］（ｃ－３）基团；Ａｌｋ代表Ｃ↓［１－４］链烷二基；Ｒ↑［３］代表苯基、Ｃ↓［１－４］烷氧基苯基或下式基团＊＊＊式中Ｇ↑［２］代表－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－或－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｙ代表Ｏ或ＮＨ；Ｒ↑［４］代表氢、Ｃ↓［１－４］ 烷基或嘧啶基；Ｒ↑［５］代表Ｃ↓［１－４］烷基；Ｚ↑［１］代表ＮＨ；Ｚ↑［２］代表Ｏ；Ｘ代表Ｏ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：FE扬森斯，FM索门，GSM迪尔斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]