酯类抑制剂制造技术

２－杂芳族链烷酸酯类，该类人物可用作为人白细胞或中性细胞弹性硬蛋白酶的抑制剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于某些敏感和不敏感的2-杂芳族链烷酸酯类氧化剂，它们可用作人白细胞弹性硬蛋白酶(HLE)或同意义的人中性细胞弹性硬蛋白酶(HNE)的抑制剂。由于HLE或HNE似乎与多种人的疾病有关，因此近年来对于HLE或HNE抑制剂的研究尽了相当大的努力。试验表明，在HLE与肺气肿之间有明显的联系。例如见Sandberg等，The New England Journal of Medicine，304∶566(1981)。其他疾病和医学问题，如关节炎和有关的炎症、皮炎和局部缺血/再灌注损伤也与HLE有关。见Dinerman等，JACC，Vol.15，No.7，1559～63，1990年6月。因此，需要能有效抑制HLE或HNE的化合物。涉及弹性硬蛋白酶抑制作用的具有代表性的先前工作已在专利文献，例如美国专利4，683，241和4，801，610中公开。本专利技术的主要目的是提供某些用作为弹性硬蛋白酶抑制剂的新化合物。这些化合物的特征在于，它们具有较低的分子量并对HLE具有较高的选择性。因此，它们可用来预防、缓和或治疗由于HLE对结缔组织的降解作用所引起的哺乳动物(包括人)的疾病。本专利技术化合物的结构可以用下述的式(Ⅰ)表示， 其中R1和R2可以相同或不同，它们可以选自以下一组基团氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、或者R1和R2一起代表亚甲基 ，这里n为整数1-6，条件是R1和R2不都为氢;Ar为任意取代的苯基;Het为环中含有1个或多个N、S或O原子的杂环，在Ar(苯基)上任意的取代作用可以包括选自以下的1～5个取代基氢、卤素、硝基、-C(O)CH3、S(O)pR9，这里p为零、1或2，R9为羟基、-ONa或任意取代的C1-12烷基或任意取代的环烷基，包括例如用卤素取代的低级烷基(如三氟甲基)或带有羧基的低级烷基(特别是-CH2C(CH3)COOH)，但是，Ar(苯基)由-SCH3、-S(O)CH3或-S(O)2CH3取代较好。Het最好是选自以下的一组基团呋喃基 苯并呋喃基 噻吩基 吡咯基 或苯并吡咯基 这里R3为氢或低级烷基。其它的杂环基包括例如苯并噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基等。上述杂环本身可以例如被氢、卤素、C1-12的卤代烷基(如三氟甲基)、C1-12烷基、C3-7环烷基、C1-12烷氧基、C2-12链烯基、苯基、萘基或苄基取代。应该认识到，当R1和R2不同时，上述取代基所连接的碳原子(即“α碳”)为手性中心，因此产生的化合物可以对映体纯的形式，或作为对应体的外消旋混合物形式存在。本专利技术包括该对应体混合物(+/-)及其各个对映体(+/-)。本专利技术还包括所示化合物药学上可接受的无毒盐。本专利技术特别好的化合物是下述式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2中之一为氢，另一个为烷基，尤其是乙基;Ar为在-O-键的邻或对位被SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3或NO2取代的苯基，并且Het为呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基或吡咯基，它们通过杂环中O、S或N的邻或间位的环碳连接到式(Ⅰ)分子的其它部分。本专利技术的另一特征是，现已发现修饰化合物以便消除α-碳位的手性中心，也就是使R1和R2为相同的，例如使R1和R2为甲基或乙基，或者使R1和R2组合为环烷基环(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，那么该化合物用作人的中性细胞弹性硬蛋白酶抑制剂是特别好的。再一方面，现已发现其中在Ar(苯基)的邻或对位有-SCH3取代基，或者在Ar(苯基)的对位有-S-CH2C(CH3)2COOH取代基，那么本专利技术的化合物是特别有效的。上述化合物在体内是经氧化能被活化的抑制剂，即-S-(硫醚)基在原位置上被氧化成亚砜-S-(O)-或砜-S(O)2-。关于这一点，现已发现其中Ar为由-S-(硫醚)、-S(O)-(亚砜)或-S(O)2-(砜)取代的化合物其效果按下述顺序增高-S-＜-S(O)-＜-S(O)2-因此很显然，-S-类化合物的效果可因存在于引起损伤的媒介HLE中的氧化剂而增加，形成相应的亚砜或砜。以下述结构式作为举例说明，本专利技术具有代表性的化合物列于表Ⅰ。 本专利技术的产物可以由本
的专业人员合适的和已知的方法进行制备。具有代表性的合成方法列于附附图说明图1、2、3和4，它们分别包括反应方案A、反应方案A(续)、反应方案A(续)和反应方案B。可以用三个一般的方法制备各种取代的酯。第一个方法是应用二烷基碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)，结果从羧酸起始原料得到初生的对称的酸酐。如在合成化合物(19)中所示，可以在加入酚类化合物之前使对称的酸酐生成;或者可以在原处在酚类化合物存在下使对称的酸酐生成，于是直接生成酯，如化合物(1)、(15)、(18)和(21)。另一酯化反应的方法是应用羧酸与草酰氯反应得到的酰氯。接着在碱(如三乙胺)存在下，使中间体酰氯与合适的酚反应，以高产率得到所需的酯。该方法可应用于合成噻吩类似物(7)、(10)、(11)和(14)及苯并呋喃衍生物(4)。最后，第三个方法是在二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下使起始物羧酸与新戊酰氯反应，得到不对称的酸酐(例如(25)、(27)、(29)和(31))，接着加入4-甲磺酰基酚进行酰化，得到酯(3)、(6)、(17)和(23)。在合成化学的文献中还有另外的合成上述类型酯的方法。熟悉本
的实际工作者对这些另外的方法是熟知的。含有硫醚基的酯，如(1)、(4)、(7)、(11)、(15)、(19)和(21)可以在乙酸中用1.5相当量的过氧化氢进行氧化，生成相应的亚砜衍生物(2)、(5)、(8)、(12)、(16)、(20)和(22)。另外，在乙酸中用过量的过氧化氢处理24～48小时，可以将噻吩硫醚类化合物(7)和(11)转变为砜类化合物(9)和(13)。按反应方案B所示，将相应取代的乙酸酯类化合物(36)和(39)进行烷基化，然后用碱进行水解，可以容易地得到2-取代的丁酸类化合物(24)、(26)、(28)、(30)、(32)和(34)。使酚与4-氯-3-氧丁酸乙基酯进行缩合，得到化合物(42)，将(42)用三乙胺进行环合并用对甲苯磺酸进行脱水，以高产率得到3-苯并呋喃乙酸酯(43)。合成上述前体另外的方法对熟悉本
的专业人员是已知的。给出以下实例，以便详细叙述本专利技术具体化合物的制备方法。实例12-(1-甲基-2-吡咯)丁酸4-甲硫基苯基酯(15)的合成(A)2-(1-甲基-2-吡咯)丁酸甲基酯在氮气流下配制二异丙基氨基锂(253mmol)在600ml无水THF中的溶液，并将该溶液冷却至-78℃。在搅拌下向其中滴加2-(1-甲基-2-吡咯)乙酸甲基酯(36.85g，241mmol)，然后加入32mlHMPA。将反应混合物搅拌30分钟，并于15分钟内滴入碘乙烷(19.2nl，241mmol)。移去冷却浴，将反应混合物温热至室温。2小时后向反应混合物中加入水以中止反应，并用乙醚萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物真空蒸馏(0.14mm，80℃)，得到产物，为淡黄色油状物(37.0g，85%)。1H NMR(CDCl3)δ0.961(t，3H，J＝7.4Hz)，1.80-1.95(m，1H)，2.05-2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制不需要的弹性硬蛋白酶活性的药用组合物，该组合物包括有效量的式＊＊＊（其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或不同，它们可以选自以下一组基团：氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起代表亚甲基－（Ｃ Ｈ）↓［ｎ］－，这里ｎ为整数１－６，条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不都为氢；Ａｒ为任意取代的苯基；Ｈｅｔ为环中含有１个或多个Ｎ、Ｓ或Ｏ原子的杂环）的活性化合物和药物上常用的无毒载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KG保尔，CJ查理斯，CR托马斯，
申请(专利权)人：科尔特奇公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]