稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含多西紫杉醇的注射用单液药用组合物。该组合物含有（Ａ）多西紫杉醇及其药用可接受盐；（Ｂ）表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；（Ｃ）溶剂，该溶剂含有无水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为１００－８００ｍｇ／ｍｌ，以及（Ｄ）ｐＨ调节剂，其用量适于将液体组合物的ｐＨ调节至５或更低。用该组合物作为注射制剂时，由于该组合物为单液相，因此可以在灌注液中直接对该组合物进行稀释而无需加入中间稀释液。此外，由于该组合物的药用稳定性得到了显著提高，因此该组合物适于有效地给药多西紫杉醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种稳定的含多西紫杉醇(docetaxel)的注射用单液药用组合物。 多西紫杉醇是一种已被用作为抗癌药物的半合成类毒素衍生物。多西紫杉醇的 分子式表示为4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧 代-紫杉-11"烯-13 α -基(2R，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羟基_3_苯丙酸酯(4-acetoxy-2α -benzoyloxy-5β，20-epoxy-l，7 β ,10 β -trihydroxy-9-oxo-tax-ll_en_ 13 α -yl (2R，3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl propionate)，其化学结构由下式1示出。多西紫杉醇的实验式被表示为C43H53NO14,它是白色或发白色的粉末， 已知多西紫杉醇是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7μ g/mL。式 1韩国注册专利No. 136722公开了一种组合物，该组合物适用于注射且基本不含有 乙醇，还含有溶解于表面活性剂中的不溶于水的紫杉烷(taxane)衍生物，所述表面活性剂 选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中。近年来可从AventiS购得多西紫杉醇(商品名为Taxotere )，其技术基础基于韩 国注册专利No. 136722。根据该注册专利，为了治疗癌症，必须给予合适量的有效成分，但有 效成分在注射液中的浓度低，所以造成其用量大，这就会使患者在注射治疗中可能面临过 敏性休克或酒精中毒的风险。因此，该注册专利声称需要基本完全除去在制备含多西紫杉 醇的注射组合物的步骤中包含的乙醇。但是，应用商购的TaxoteiO 需要混合两种组分(13%的乙醇稀释溶液和浓缩的 多西紫杉醇溶液)从而制得预混合溶液。混合后的溶液中多西紫杉醇的浓度为10mg/ml，通 常用带刻度的注射器吸取合适的量后注入250ml含有0. 9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的 液包(sap bag)或小瓶内。当需要用的多西紫杉醇的量超过200mg时，推荐使用的多西紫 杉醇的最终稀释浓度不超过0. 74mg/ml。在Taxotere 给药时确实使用了含乙醇的溶液进行注射，但并没有关于在实际的 临床实验中进行大量注射治疗时，由于乙醇含量引起的过敏性休克或酒精中毒的风险的报 道。因此，与现有技术文献中的描述不同的是，乙醇(作为含多西紫杉醇注射制剂的
技术介绍
3注射用溶剂)的含量不会影响注射制剂的安全性。目前商购的Taxotere 存在的问题是给药方法十分复杂，该方法包括首先混合 浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用0.9%的生理盐水将预混合溶液稀释，制 得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。Taxotere 的另一缺点在于，需要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这 样得到的溶液中可能形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。鉴于上述制 得的预混合溶液仅能在2-8°C或室温下稳定储存8小时，因此需要用灌注液(perfusion solution)来对预混合溶液进行稀释。如上文所描述地，直接使用灌注液对多西紫杉醇制剂Taxotere (其技术基础基 于韩国注册专利No. 136722)进行稀释，会使Taxotere 变成胶凝相(gelled phase)。因此， 多西紫杉醇制剂存在制备过程繁琐和不方便的问题，例如为了用Taxotere 进行给药，需要 用13%的乙醇稀释溶液进行第一次稀释，还要用灌注液进行再稀释。在这种情况下，存在的 问题是由于第一次稀释后的溶液的稳定性低，因此该溶液在室温或冷藏温度下仅能储存 有限的8小时。韩国注册专利No. 607391公开了一种含多西紫杉醇和环糊精的水溶性固体药用 组合物及其水溶液，其中，多西紫杉醇被用作胃肠外制剂(parenteralpr印arations)。但该 现有技术专利的不足在于所用多西紫杉醇与环糊精的重量比超过了 1 50，这就要使用 大量的昂贵的环糊精，会极大地增加生产成本。而且由于需要通过冻干法来制备含多西紫 杉醇的水溶性固体，因此还存在制备过程十分复杂的问题。此外，韩国注册专利No. 330316公开了一种含有紫杉烷衍生物和表面活性剂的注 射组合物，所述表面活性剂选自由聚山梨醇酯、环氧乙烷的醚酯、和脂肪酸甘油酯的醚酯所 组成的组中，其中，该注射组合物包括两部分，这两部分用来制备含有5重量％以下的乙醇 的溶液和含有紫杉烷衍生物的注射液，其中，稀释剂选自由有机化合物和氯化钠所组成的 组中，稀释剂的含量为6重量％ (基于表面活性剂的总重)，在有机化合物具有羟基或胺基 官能团且分子量低于200的情况下，当含有乙醇的溶液与水溶液进行混合时，有机化合物 能防止胶凝相的形成或能破坏胶凝相。此外，国际公布NO.W006/133510描述了一种含多 西紫杉醇、聚乙二醇和不溶性溶剂的注射用液体组合物，其中，该组合物的PH为2. 5-7。但 这种液体组合物不稳定，也即，相关化合物的含量会在一个月加速储存测试(accelerated 1-month storagetest)中大幅的增加(如本申请说明书的对比例中的描述)，因而随后再 用灌注液对该组合物进行稀释并静置较长一段时间后会形成沉淀。除此之外，本领域中已经针对多西紫杉醇进行了大量研究。如韩国注册专利 No. 401119公开了一种含有不饱和磷脂和少量的其它阴性磷脂(negativ印hospholipid) 的药用组合物，其中，紫杉类(taxoid)活性成分稳定且高度浓缩，还有美国专利公开 No. 2006-188566公开了一种制备含表面稳定剂的多西紫杉醇纳米颗粒的方法。另外，美国 专利公开No. 2006-67952公开了一种用低容量(low-capacity)油制备注射用多西紫杉醇 水包油乳液的方法，以及美国专利公开No. 2007-82838公开了一种用稳定剂(如血清蛋白) 来改进含有难溶于水的药物(如多西紫杉醇)的纳米颗粒悬浮液在给药前进行稀释时的稳 定性。多西紫杉醇是一种毒性较高的药物，故其使用量非常小。所以，为了能安全地给药多西紫杉醇，需要制备易于处理并适于进行精确给药多西紫杉醇的注射制剂。本专利技术的专利技术人尝试对含多西紫杉醇的注射制剂的稳定性进行改进，并研发出一 种给药该注射制剂的方法，发现含多西紫杉醇的单液注射药用组合物能产生效果，这是由 于其长期储存稳定性得到了极大的提高，可以直接使用该组合物而无需加入中间稀释液。 因此，本专利技术在上述事实的基础上进行了完善。
技术实现思路
由此，本专利技术旨在解决现有技术中的这些问题，本专利技术的一个目的是提供一种含 多西紫杉醇的注射用单液组合物，通过提高含多西紫杉醇的注射制剂的稳定性使该组合物 能直接使用而无需加入中间稀释液，本专利技术还提供了一种给药该注射制剂的方法。下面将详细地描述本专利技术的示例性实施方式。为了解决现有技术中的问题，所述单液多西紫杉醇注射组合物应该满足以下要 求首先，应该将难溶于水的多西紫杉醇溶解；其次，其中溶解了多西紫杉醇的组合物的稳定性应该得到保证，以及第三，用灌注液进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含多西紫杉醇的单液注射药用组合物，该药用组合物含有：（Ａ）多西紫杉醇及其药用可接受盐；（Ｂ）表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；（Ｃ）溶剂，该溶剂含有无水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为１００－８００ｍｇ／ｍｌ，以及（Ｄ）ｐＨ调节剂，该ｐＨ调节剂的量适于将所述液体组合物的ｐＨ调节至５或更低。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘武姬，车奉晋，金桢薰，张善瑀，元东翰，
申请(专利权)人：东亚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]