苯基烷氨基化合物及其制造方法以及含这些化合物的药剂技术

本发明专利技术提出式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐，其中ｍ为１－４，ｎ为２－５，Ｒ＋为氢或低级烷基，Ｒ＋［２］为氢，低级烷基，低级烷氧基，齿素或三氟甲基，Ｒ＋［３］为氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素，或Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］与邻近碳原子相连并一起成１－２碳亚烷二氧基，Ｒ＋［４］为１０或１１碳单或双环萜烃衍生基且Ｚ为氧，Ｎ－Ｒ＋［５］，其中Ｒ＋［５］为低级烷基或Ｒ＋［４］为二氢诺卜基时也可为硫。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新二烷基胺衍生物，其中含烷氧基，烷硫基或烷氨基取代的烷基和带必要时取代苯基的烷基，而所说烷氧基，烷硫基或烷氨基含单或双环烃基，以及含这些化合物的药物配方和这些化合物的制造方法。本专利技术目的是制造有优异的药物活性的新二烷基氨基化合物。已发现新苯基烷氨基烷基化合物具有优异的药理活性，特别是在胃肠道内具有良好的药理作用，这些化合物带经氧，硫或烷氨基连到烷基上的单或双环萜烃生烃基。这些化合物特别是通过胃肠道发挥有效的粘膜保护和溃疡防治活性，其相容性好，毒性低。除此之外，这些化合物还具有胃肠道解痉作用。本专利技术因此涉及式Ⅰ新苯基烷氨基烷基化合物及其药用酸加成盐，其中m为1-4，n为2-5，R1为氢或低级烷基，R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，R3为氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素，或R2和R3与其邻近碳原子相连并成1-2个碳原子的亚烷烃基R4构型得以保留，因此根据加入的初始产物，得到的式Ⅰ最终产物可为立体异构体混合物或者为或多或少立体异构纯式Ⅰ物质。烃基R4特别是10或11碳单或双环烃基，选自式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝二氢诺卜基)，式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝ 基)，式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)，式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)。上述R4中式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝二氢诺卜基)很合适。该基中双环庚烷环结构的1，2和5位上含手性中心，均可为R-和S-构型。本专利技术式Ⅰ二氢诺卜基化合物中优选存在2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基，源于天然(-)-β-蒎烯(＝(1S，5S)-(-)-6，6-二甲基-2-亚甲双环〔3.1.1〕庚烷)衍生出来的，其中S-构型1和5位上有手性中心。同时，S-构型化，而手性中心可处于S-或R-构型2位上，因此对应式Ⅰ物质以两种非对应体形式出现。从这两种二氢诺卜基形式可特别提到顺式，其中手性中心处于S-构型双环庚烷环结构的2位上，或者是混合物，其中主要包含这种构型。此外，式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)作R4很合适。该基在双环庚烷环结构的1，2和5位上含手性中心，均可为R-或S-构型。本专利技术式Ⅰ桃金娘烷基化合物中有时优选存在6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2二氧基，和R4为10碳饱和单或双环萜烃基或式a的11碳双环烃基，以及Z为氧，N-R5，R5为低级烷基或R4为式a基时也可为硫。式Ⅰ化合物中，R1可为氢或优选低级烷基。低级烷基R1可为直链或支链，含1-4碳，特别是甲基。若苯基上的R2和/或R3为低级烷基或烷氧基，则可为直链或支链，含1-4碳，特别是1-2碳，优选为甲基或甲氧基。苯基上的卤素可为氟，氯或溴。亚烷基链-(CH2)m-含1-4，优选1-2，特别是2个单元。亚烷基链-(CH2)n-含2-5，优选2或3个单元。Z优选为氧。式Ⅰ化合物中烃基R4为10或11碳萜烃衍生基，可含17-19个氢原子。该基中含多个手性中心，均可为R-或S-构型，因此产物以多个非对映体形或出现。按本专利技术，式Ⅰ化合物还包括式Ⅰ化合物各立体异构体及其混合物。优选的是式Ⅰ化合物包含的烃基R4来源于天然出现的萜烃衍生物，或由其制成。大自然中存在萜烃衍生物，如饱和萜醇，为植物内含物质，以或多或少位纯形式存在或为立体异构物混合物，其组成不固定。同时还有市售萜烃衍生物，一般由天然产品制成，以或多或少位纯形态或立体异构体混合物形式存在。本专利技术特别考虑的式Ⅰ化合物中，烃基R4源于天然和/或市售萜烃衍生物。在根据本专利技术制取式Ⅰ化合物时，初始化合物R4-Z-H中的-基甲基，源于天然(-)-β-蒎烯(二(1S，5S)-(-)-6，6-二甲基-2-亚甲双环〔3.1.1〕庚烷)，其中在S-构型1或5位上有手性中心。同时，在式Ⅰ桃金娘烷基衍生物中，手性中心可优选在双环庚烷环结构的1和5位上S-构型化，同时可在S-或R-构型2位上有手性中心。特别是采用顺式桃金娘烷基衍生物，其中双环庚烷环结构的所有3个手性中心均具有S-构型，或混合物，其中主要含这种结型。上述R4中式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝ 基)也很合适。这种 醇衍生的基中环己基结构的1，3和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。大自然中常见两种对应体1R，3R，4S-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇(＝L- 醇)和1S，3S，4R-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇(＝D- 醇)。本专利技术 基取代的式Ⅰ化合物中优选两种 基形式，特别是L- 基形式或立体异构体混合物，其中主要为L- 基。烃基R4还可适用式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)。葑基R4中双环庚烷环结构的1，2和4位上包含手性中心，均可为R-和S-构型。本专利技术优选葑基由天然(+)-葑醇衍生出来，其中存在1S，4R-构型，而手性中心可处于2位，优选R-构型，但也可为S-构型。冰片基R4中双环庚烷环结构的1，2和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。天然冰片基衍生物中主要为内冰片基。而(-)-构型(＝1S，2R，4S-构型)优于(+)-构型(＝1R，2S，4R-构型)本专利技术优选冰片基衍生物中冰片基源于天然冰片醇，其中存在1S，2R，4S-构型，或者是混合物，其中主要含这种构型。式Ⅰ新苯基烷氨基烷基化合物具有有效的药理活性，特别是在胃肠道中发挥作用。这些化合物对胃肠道粘膜起保护作用并可防治溃疡形成，其相容性良好，毒性极低。根据已知情形，非甾类消炎药对粘膜壁带来有害作用，而且这种药剂或其它化学品，如醇，的胃毒剂量可导致病变和溃疡形成。这种效果可通过本专利技术新化合物得以阻止，本专利技术对胃肠道粘膜具有治疗保护作用。以下经动物标准药理试验可证明这种作用。药理试验说明A)测定化合物对乙醇引发鼠病变的防治作用每次试验采用体重160-180g的一组6只雄性鼠。动物空腹24小时，其中无限地给其供应水。试验物质悬浮于0.5ml悬浮介质/100g体重，OS用药。而对比组动物仅吸入相应量的悬浮介质。试验物质用药后1小时OS给动物服用0.5ml60%乙醇/100g体重。动物服用乙醇后1小时处死。取出胃，剖开并小心冲洗。评估粘膜中形成的病变数量及程度。评估值按O.Munchow(Arzneim.Forsch.(Drug Res.)4，341-344(1954))进行修正。计算平均值和标准偏差并以对照组的%确定试验物质防治作用。下表A给出了上述试验所得结果。式Ⅰ化合物例号对应于后续制备例。表A对乙醇引发鼠胃病变的例号 剂量 防治作用umol/kg %防治p.o1 100 772 100 935 100 9746 876 46 597 100 6111 100 7212 100 8646 6213 100 8746 7218 100 7520 100 8346 6328 100 6本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐＊＊＊Ⅰ其中ｍ为１－４，ｎ为２－５，Ｒ↑［１］为氢或低级烷基，Ｒ↑［２］为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和Ｒ↑［３］为氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［ ３］与其邻近碳原子连接并一起构成１－２碳亚烷二氧基，Ｒ↑［４］为１０碳饱和单或双环萜烃基或为式ａ的１１碳双环烃基，和＊＊＊Ｚ为氧，Ｎ－Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为低级烷基，或Ｒ↑［４］为式ａ基时，为式ａ基时，也可为硫。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：依萨海尔，乌仆劳邵夫，海克拉林，萨戴威，依万本，马奥克里斯坦，
申请(专利权)人：卡利药物化学股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]