药剂制造技术

本发明专利技术涉及一种含有一种取代的喹淋衍生物（在本文中定义）的一种新晶形的药剂，这种衍生物是血管紧张素ＡⅡ的一种有效的拮抗剂，用于治疗例如高血压，充血性心脏病或醛甾酮过多症。新晶形的生产方法和含有它的药物组合物的生产方法也包括在本发明专利技术中。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的药剂，更具体地说，是涉及一种取代的喹啉衍生物的一种新的物理形态。这种衍生物在全部或部份地拮抗被称作血管紧张素的物质，特别是被称作血管紧张素Ⅱ(以下简称“AⅡ”)的一种或多种作用上具有有价值的药理性质。本专利技术也涉及含有这种新物理形态的和用于在治疗疾病或病症的药物组合物，这些疾病和病症如温血动物(包括人)的高血压，充血性心脏病和/或醛甾酮过多症之类的疾病或病症，也可用于主要由高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮系统引起的其它疾病或病症。本专利技术还涉及这种新物理形态的制造方法和利用这种形态来治疗以上提及一种疾病或病症的方法，以及用于这种医学治疗的新药的制造方法。血管紧张素是高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮系统的关键性调节体，它与控制许多温血动物(包括人)的体内环境的稳定和体液/电解质平衡有关。被称作AⅡ的血管紧张素是由血管紧张素Ⅰ通过血管紧张素转化酶(ACE)的作用产生的。而血管紧张素Ⅰ是从血浆蛋白血管紧张素原经血管紧张肽原酶的作用产生的，AⅡ是一种有效的致痉物，特别是在脉管系统中，已知它能增加血管阻力和血压。此外，已知血管紧张素刺激醛甾酮的释放，并通过钠和液体保留机制引起血管充血和高血压。迄今已有一些不同的方法对高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮系统进行药理干预以治疗控制血压和/或液体/电解质平衡。这些方法包括，例如，抑制血管紧张肽酶或ACE的作用。然而，由于与任何具体治疗方法相联系的副作用和/或特应性反应，仍需要一种可供选择的方法。在化学领域中，人们知道，一种化合物在固态时常常可以一种或多种不同的和单独的物理形态存在，它们具有不同的物理性质包括熔点和溶解度，这种现象叫做同质多晶现象。某些这样的物理形态固有地比其它形态更稳定，这例如是由于与其晶格有关的不同能量造成。在医学用的药物组合物的生产中，希望其活性组份的物理形态是一种既稳定又在基本上不含有杂质和其他物理形态的能制备成可再现质量标准的一种物理形态。后一点要求尤其重要，因为不同的物理形态有显著不同的生物利用度。我们的公开号为412，848的欧洲专利申请描述了一系列与被称作血管紧张素Ⅱ的生理剂的药理作用拮抗的喹啉衍生物。一个由于它对血管紧张素Ⅱ的拮抗性质而特别优选的这种喹啉衍生物是2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基)联苯-4-基)甲氧基喹啉盐酸盐(在后面以化学结构式A表示，以后简称化合物A)。我们现在发现，化合物A可以以若干不同的形态被分离出来，其中之一的现在称为γ形例如由于它的稳定性而在药物应用上特别有用，这一点是我们专利技术的基础。本专利技术提供了化合物A的这种γ形，这种晶形基本上无水和基本不含有其它物理形态，其特征是熔点范围185-192℃，X-光粉末衍射花样在大约2θ＝8.6、11.9、12.4、14.3、15.5、19.0、19.3、19.9、20.3、22.8、23.1、24.3、25.7、27.5、28.7和29.4°时具有特征峰。应当明白，本申请中提及的基本上无水的和不含有其它物理形态的化合物A的γ晶形(此后称作化合物A的γ形)，指的是含水量按重量计算不超过0.5%，并且其中至少95%重量的化合物A是这种单一的物理形态。X-光粉未衍射谱可以按传统的方法测定。例如，用带有宽焦距铜管的Philips PW1130 X-光发生器，将大约0.5g样品材料安装在Philips样品支撑物上，扫描范围是4-40°2θ，每点计数4秒，间隔0.02°，以产生在这个范围内的空间一强度轨迹。化合物A γ晶形的一个典型样品的X-光衍射谱如后面附图说明图1所示，应当知道，实际获得的2θ值会随着不同的测量仪器略有变化，因此上述引用的数据不能看作是绝对的。化合物A的熔化特征会随着它们的纯度，水合程度和物理形态而变化，可以用本领域公知的常规方法进行测定，如用差分扫描量热器测定。用于说明这一点的化合物A γ晶形的一个典型样品的熔点特征在后面的例3中给出。化合物A可以通过化学领域熟知的产生化学相似化合物的方法获得。例如象我们前面所提到的欧洲申请中描述的方法。一些典型的方法在有关的实施例描述。这些公知的方法倾向于给出不同晶形和不同水合或溶剂化程度的物质，而不是本专利技术中化合物A的γ晶形。这可以从这些形态的物理性质作出推断。例如，其熔化特征，X-光粉未谱和傅里叶变换红外光谱均不同于本专利技术化合物A γ晶形的那些。许多制备化合物A的方法可能产生一种特殊的形态(现在被称为α形)，这种形态本质上比本申请的γ形热力学稳定性差。例如前述欧洲申请实施例25中用一般方法所制备的化合物的一个样品得到的是α形占优势，它的熔点(伴随分解)是约178-181℃，X-光粉未衍射花样在约2θ＝7.21、10.17和11.4°时包括几个强的特征峰。化合物A α形的一个典型的X-光粉未衍射花样如后面的图2所示，它可与后面的图1所示的本专利技术化合物A的γ晶形的一个典型样品的不同的X-光衍射花样相比较。化合物A的γ形固有地比α形更稳定和有更紧密的晶形，自然就更适合于药用。本专利技术进一步提供了制备化合物A的γ形(定义如上)的制备方法，包括升温加热在一种或多种合适的极性有机溶剂中的源化合物A，可以通过部分蒸发来减少所得溶液的体积，可以接着加入一种非羟基有机溶剂或稀释剂，再冷却该所得到的混合物至约0-20℃。源化合物A典型地可包括主要是现在被称为α形的化合物A，例如它可以通过后面所描述方法的其中之一来获得。合适的极性溶剂包括，例如，象甲醇、乙醇、丙醇和2-甲氧基乙醇之类的羟基溶剂，或者它们的混合物，特别是含甲醇体积高达约10%的甲醇、乙醇混合物。上述方法中规定使用的合适的非羟基溶剂包括，例如，乙酸乙酯和乙酸丁酯。上述方法最好需要加热到较高温度，例如从约40℃到130℃，较方便是加热到有机溶剂或混合溶剂的沸点或其附近。将会应当了解到，进行这一方法必须要有足够的时间以便完全地转化为γ形。一般需要加热几个小时，最好至少1到12小时。一个优选的方法包括通过加热把源化合物A溶解在一种羟基溶剂(特别是乙醇)中，加热到所说溶剂的沸点或沸点附近，加入另一种较高极性和较低沸点的羟基溶剂(特别是甲醇)，然后在加入合适的非羟基溶剂(特别是乙酸乙酯)之前，用组份分馏的方法除去较低沸点的溶剂。另一个优选的方法包括，加热在一种用甲醇、乙醇混合溶液中的一种源化合物A，混合溶剂中甲醇按体积计算可高达10%(在英国习惯上称之为工业甲基化酒精)，加热到所说混合溶剂沸点或其附近至少2小时后，接着冷却到约0到20℃。应当知道，该方法可以在该源化合物A没有完全溶解，也就是在该物质在极性有机溶剂中呈浆状物时进行。进行本专利技术步骤之前，可先行进行初步纯化，这一步骤包括将化合物A转化为它的游离碱的形式，再转化为其钠盐形式，该钠盐再被萃取到一种合适的有机溶剂混合物中，最后再转化成盐酸盐，得到化合物A。由于其特殊的物理性质，化合物A的γ形特别适合于加到药物组合物中去，尤其是适于口服的通常的固态药物组合物，象片剂、胶囊剂和粉剂，这些组合物可以常规的方法配制。本专利技术进一步提供了由前面定义的化合物A的γ形和一种药理上可接受的稀释剂或载体所组成的药物组合物。如前所述，这种化合物A将对温血动物(包括人)的疾病的病态本文档来自技高网...

【技术保护点】
以γ晶形存在，基本上无水和基本上不含有其它物理形态的化合物２－乙基－４－［（２′－（１＊－１，２，３，４－四氮杂茂－５－基）－联苯－４－基）甲氧基］喹啉盐酸盐，这种晶形的特征是熔点范围是１８５－１９２℃，其Ｘ－光粉末衍射花样在大约２０＝８．６，１１．９，１２．４，１４．３，１５．５，１９．０，１９．３，１９．９，２０．３，２２．８，２３．１，２４．３，２５．７，２７．５，２８．７和２９．４°时有特征峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AC巴克，RJ皮尔斯，DA罗伯特斯，ST拉塞尔，
申请(专利权)人：帝国化学工业公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]