旋光活性羧酸及其制法和药用组合物制造技术

本发明专利技术提供了下式的Ｒ－和Ｓ羧酸及其药学上可接受的盐和酯；还提供了制备式（１）化合物的方法和含有它们的药用组合物。所述药用组合物用于治疗糖尿病、前驱糖尿病和成熟早期糖尿病及脂肪代谢疾病。式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ａ、Ｙ和Ｂ定义同说明书。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的旋光活性羧酸及其制备方法和含有它们的药用组合物。更具体地讲，本专利技术涉及通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸及其生理学上可接受的盐和酯 式中R1是芳基，芳氧基，芳硫基，芳亚磺酰基，芳磺酰基或芳氨基，上述基团中的芳基部分可以被一个或多个下列基团取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-8烷基氨基和二C1-8烷基氨基;R2是芳基，所述芳基可被一个或多个下列取代基取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-8烷基氨基和二C1-8烷基氨基;A 是含3至10个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，该基团可插入杂原子，条件是在不饱和脂族碳原子上没有杂原子;Y 是氧原子或-S(O)n-基团，其中n是0，1或2;和B 是价键或含多至5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂族基团。本专利技术还涉及至少含一种通式Ⅰ化合物的药用组合物，用于治疗糖尿病、前驱糖尿病，特别是成熟早期糖尿病。此外，本专利技术化合物还显示出明显的降脂作用，因此可用于治疗脂肪代谢疾病。在专利申请WO-A-87/00521和EP-A-O 279 162中描述了通式Ⅰ的羧酸，这些专利申请中包括的实施例只是涉及外消旋体的制备。其中所述的化合物在其羧基官能团的α-位具有一个取代基作为共同的结构部分。这些羧酸具有价值的药理学性质。具体地讲，它们可用于使已降低的胰岛素敏感性(例如糖尿病代谢状态发生的低胰岛素敏感性)恢复正常。现在我们已惊奇地发现在至今仅仅以外消旋体为人们所知的那些化合物中，其作用主要是其对映体中的一个对映体贡献的，优选的是左旋体。通过选择适宜的旋光纯R-或S-异构体，与原外消旋体比较，即使剂量降低4-100倍，仍可达到理想的药理作用。这具有很大的治疗用途，因为用有药理学活性的异构体代替外消旋体给药，就不会出现由无药理学活性的异构体产生的副作用。因此可明显增加治疗的安全界限。其优点是可以以更低的剂量施用有药理学活性的异构体，与外消旋体比较，低40-50倍，有时低至100倍。本专利技术化合物特别适合制备药用组合物，供口服以治疗糖尿病，特别是Ⅱ型或Ⅱb型糖尿病。因此可首先影响Ⅱ型糖尿病人的周围抗胰岛素性。按本专利技术的知识，作为成熟早期糖尿病主要原因之一的胰岛素和葡萄糖的利用失调起着重要作用。由于这种利用失调，引起高胰岛素血症，而高胰岛素血症又是产生大血管病并发症的危险因素。对肥胖的Ⅱ型糖尿病人的研究表明用本专利技术化合物不仅能降低葡萄糖水平而且还能降低胰岛素水平。根据它们的特异的作用机制，本专利技术化合物还具有某些优点它们不会引起低血糖，而且由于还降低胰岛素水平，故降低了Ⅱ型糖尿病人动脉硬化的危险性。因此它们也可用于预防动脉硬化病。此外，它们对增加的血压值具有正影响并使甘油三酸酯和胆固醇水平降低。在所有的定义中，芳基指的是含6至14个碳原子的芳烃基团，优选的是苯基和萘基。在所有的定义中，取代的芳基指的是含6至14个碳原子的芳烃基团，它被一个或多个下述基团取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，可被一个或二个C1-8烷基取代的氨基。上述的芳基部分最好含有一个、两个或三个上述的取代基。上述的烷基部分优选的含多至6个碳原子，更优选的含多至4个碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，异丁基，叔丁基和新戊基。特别优选的芳基部分包括苯基，4-甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基和4-氯苯基。囟素指的是氟、氯、溴和碘，优选的是氟、氯和溴。直链的脂族基团A优选的是下述的亚烷基和中间插入杂原子X的亚烷基a)-(CH2)o-，其中o是3至10;和-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中p是2至8，q是1至6;上述的o、p和q都是整数，p和q之和不大于10，X是氧或硫原子或NH基团。b)-CH2-X-(CH2)q-，-CH＝CH-CH2-，-C＝C-CH2-，-C＝C-(CH2)p-，其中p、q和X的定义同上。然后，R1最好是芳基。支链的脂族基团可以是例如-CH2-CH(CH3)-CH2-或-CH＝C(CH3)-CH2-，然后R1最好是芳基。所谓的亚烷基B优选的是基团-(CH2)r-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-和-CH＝CH-，其中r是整数1至5。通式Ⅰ化合物可以以游离酸或与弱碱或强碱形成生理学上可接受的盐的形式存在。所述盐可按下法制备例如，将其与氢氧化钠或钾的水溶液或与氨的水溶液反应。生理学上可接受的盐优选的是碱金属盐，碱土金属盐和铵盐，以及与降血糖的双胍形成的盐。本专利技术羧酸也可用低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)酯化，生成相应的生理学上可接受的酯。由通式Ⅰ羧酸衍生的酯含有下述的醇成分具有多至6个碳原子的低级单羟基醇，其中优选的是甲醇、乙醇和正丁醇;或具有2至6个碳原子的多羟基醇，例如丙三醇;或具有其它官能团的醇，例如乙醇胺。本专利技术还提供制备通式Ⅰ旋光活性化合物的R-和S-异构体的方法其中a)按已知方法，将通式Ⅰ化合物的外消旋混合物与旋光活性碱如麻黄碱反应，通过物理方法，例如部分结晶法或固一液色谱法将得到的非对映异构体盐分离，然后再转变成游离酸;b)按已知方法，将通式Ⅰ化合物的低级酯外消旋混合物用酶(例如酯酶或脂肪酶)进行对映体选择性地裂解;或c)按已知方法，将通式Ⅱ的旋光活性化合物(S-或R-异构体)与通式Ⅲ化合物反应，通式Ⅱ为 式中R1和A的定义同前，X是离去基团，例如囟原子，或磺酸基例如三氟甲基磺酰氧基或4-氯苯基磺酰氧基，R3是C1-8烷基，通式Ⅲ为式中B和R2的定义同上，Y是硫或氧原子。得到的通式Ⅰ化合物的酯然后通过皂化转变成通式Ⅰ化合物的游离酸;和得到的其中Y是硫原子的衍生物如果必要，按已知方法通过硫原子的氧化，将其转变成其中Y是SO或SO2的衍生物。通式Ⅱ的光学活性化合物可按下法制备a)囟代或磺化通式(Ⅳ)的旋光活性化合物(R-或S-异构体) 式中R1、A和R3的定义同前;或b)按已知方法分离通式Ⅱ化合物的外消旋体混合物(其中R3是氢原子，R1和A的定义同前)与旋光活性碱形成的非对映体盐;然后再游离出该酸，并通过酯化将其转变成成式Ⅱ化合物的旋光活性酯。通式(Ⅳ)的旋光活性化合物可按下法制备a)按已知方法(例如参见H.C.Brown，G.G.Pai and P.K.Jadhav，J.A.C.S.106，1531/1984)，将通式Ⅴ化合物进行立体选择性还原，式中R1，A和R3的定义同前;或者b)分离通式Ⅳ化合物的外消旋混合物(其中R3是氢原子，R1和A的定义同前)与旋光活性碱形成的非对映体盐;然后将其变成游离酸，并将通式Ⅳ的旋光活性酸转变成需要的R3具有前述定义的酯。通式Ⅰ化合物的外消旋混合物的制备描述于专利申请WO-A-87/00521和EP-A-O 279 162中。就药用组合物的制备而言，按已知的方法，将通式Ⅰ化合物与适宜的药用载体物质、芳香剂、调味剂和着色剂混合，制成片剂或糖衣片，或者将通式Ⅰ化合物与适宜的添加剂混悬或溶解于水或油(例如橄榄油)中。通式Ⅰ化合物可以以液体或固体的形式口服或非肠道给药。作为注射介质，最好采用水，其中可含有注射溶液惯用的稳定剂、溶解剂和/或缓冲液。这些添加剂包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的Ｒ－和Ｓ－羧酸及其生理学上可接受的盐和含有多至８个碳原子的酯：＊＊＊（Ⅰ），式中Ｒ↓［１］是含６－１４个碳原子的芳基，芳氧基，芳硫基，芳亚磺酰基，芳磺酰基或芳氨基，上述基团中的芳基部分可以被一个或多个下列基团取代：羟基，囟素，Ｃ↓［１－８］烷基，Ｃ↓［１－８］烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，Ｃ↓［１－８］烷基氨基和二Ｃ↓［１－８］烷基氨基；Ｒ↓［２］是含６－１４个碳原子的芳基，所述芳基可被一个或多个下列取代基取代：羟基，囟素，Ｃ↓［１－８］烷基，Ｃ↓［１－８］烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，Ｃ↓［１－８］烷基氨基和二Ｃ↓［１－８］烷基氨基；Ａ是含３－１０个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，该基团可插入氧原子或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－基团（式中ｎ是０、１或２）或－ＮＨ－基团，基链长至少有３个碳原子，条件是在不饱和脂族碳原子上没有杂原子；Ｙ是氧原子或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－基团，其中ｎ是０，１或２；和Ｂ是价键或含多至５个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂族基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HP沃尔夫，FH屈勒，
申请(专利权)人：曼海姆泊灵格股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]