制备５－联苯－４－基－２－甲基戊酸衍生物的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及生产ＮＥＰ抑制剂或其前药的方法，特别是包含作为骨架的γ－氨基－δ－联苯基－α－甲基链烷酸或酸酯的ＮＥＰ抑制剂。详细来讲，本发明专利技术的新方法与用于制备上述ＮＥＰ抑制剂的中间体的合成有关，所述抑制剂也称为式（１）化合物或其盐，在式（１）中，Ｒ１和Ｒ２彼此独立为氢或氮保护基团，Ｒ３为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体本专利技术涉及生产NEP抑制剂或其前药的新方法，特别是包含作为骨架的Y-氨 基-δ -联苯基-α -甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。内源性心钠肽(ANP)，也称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄 和舒张血管作用。天然的ANF肽可以通过代谢失活，特别是通过公认为相当于中性肽链内 切酶(NEP，EC 3.4.24.11)的降解酶而失活，也与例如脑啡肽的代谢性失活有关。在本
中，联芳基取代的膦酸衍生物已知可以用作中性肽链内切酶(NEP) 抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制其降解为活性更小的 代谢物而延长和增强ANF在哺乳动物中的利尿、促尿钠排泄和舒张血管性能。因此，NEP抑 制剂特别可以用于治疗对中性肽链内切酶(EC 3.4.24.11)的抑制有响应的病症和疾病， 特别是心血管病，例如高血压、肾功能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心衰。NEP-抑制剂的制备方法是已知的。US 5217996公开了联芳基取代的4_氨基-丁 酸酰胺衍生物的制备方法，它们用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作 为ANF-降解酶的抑制剂。US 5217996公开了 N- (3-羧基氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯 基甲基)-4_氨基_(2R)_甲基丁酸乙酯的制备方法。在所述化合物的制备中，将N-叔-丁氧 基羰基_ (4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2- 丁烯酸乙酯在钯炭存在下氢化。 该方法的主要缺点在于此类氢化步骤选择性不太高，产生了作为非对映异构体的80 20 混合物的N-叔-丁氧基羰基-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯。另 外，该制备N-叔-丁氧基羰基-(4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基_ (2)-甲基(2) - 丁烯 酸乙酯的方法需要D-酪氨酸作为原料，它是非天然氨基酸，不易获得。权利要求制备式(7)化合物或其盐的方法其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3 8个、例如4 7个环原子，所述方法包括使得式(8)化合物或其盐其中R1为氢或氮保护基团， 与式(13)、(14)或(15)的胺及任选的盐反应，所述盐例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或离子液体； 或与通过将式(18)化合物与式M O R8的醇盐混合而制备的化合物反应，并且任选采用盐M1X’处理所述化合物； 或与其混合物反应；其中每个R6和每个R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并且可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3 8个、例如4 7个环原子，每个R8独立为烷基、芳基或芳基烷基；X和X’独立为阴离子，例如，卤离子、磺酸阴离子，烷基硫酸盐阴离子、四卤代金属离子(tetrahalometalate)，例如四氯代金属离子，六氟磷酸根，六氟锑酸根，四氟硼酸根，高氯酸根，醇盐离子R8 O ，其中R8如上所定义，甲酸根或三溴化物；M为碱金属或碱土金属；并且M1为碱金属、碱土金属或铵；获得式(7)化合物。FPA00001206982200011.tif,FPA00001206982200012.tif,FPA00001206982200013.tif,FPA00001206982200021.tif2.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法3.制备式(4)化合物或其盐的方法4.制备式(5)化合物或其盐的方法5.制备式(4)化合物或其盐的方法6.制备式(4)化合物或其盐的方法7.制备式(4)化合物或其盐的方法8.制备式(6)化合物或其盐的方法9.制备式(9)化合物或其盐的方法10.权利要求9的方法，其中所述还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，其中 所述过渡金属选自元素周期表中的9或10族，例如PcUPt或Ir ；并且任选在碱存在下进行。11.权利要求10的方法，其中所述催化剂选自披钯炭、钯_氧化铝、钯_碳酸钙、钯-氧化钛、钯_硫酸钡、钯_氧化锌、钯_ 二氧化硅 /氧化铝、钼炭、铱_炭和铱_碳酸钙。12.制备式(5)化合物或其盐的方法13.制备式(4)化合物或其盐的方法14.制备式(4)化合物或其盐的方法15.制备式(16)化合物或其盐的方法16.制备式(16)化合物或其盐的方法17.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法18.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法19.制备式(2)化合物或其盐的方法20.制备式(1)化合物或其盐的方法21.权利要求20的方法，其中还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，任选在 碱或酸存在下进行。22.权利要求21的方法，其中所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物，该复合物包 括选自元素周期表7、8或9族的过渡金属和手性配体。23.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物选自2、 、、BF4Cl、BArF 和2 ；优选BF4 或 ο24.权利要求22或23的方法，其中所述手性配体选自Fenphos配体、Josiphos配体、 Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体配体、BoPhoz 配体、QUINAPHOS配体或其混合物；所述手性配体特别选自Fenphos配体、Josiphos配体、 BDPP配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体 配体及其混合物。25.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述手性配体选自 BoPhoz (R) -Cy-MeBoPhoz ；BoPhoz (R)-苯乙基-(S)-BoPhoz ；阻转异构体 SL-A101-1 ；阻转 异构体 SL-A109-2 ；SL-Al 16-2 ；阻转异构体 SL-Al 18_1 ；阻转异构体 SL-A132-2 ；Fenphos SL-F131-1 ；Fenphos SL-F132-1 ；FenphosSL-F133-1 ；Fenphos SL-F134-1 ；Fenphos SL-F135-1 ；Fenphos SL-F355-1 ；Fenphos SL-F356-1 ；Fenphos SL-F365-1 ；Josiphos SL-J005-2 ；SL-J505-1 Josiphos SL-J008-1 Josiphos SL-JO13-1 Josiphos SL-J301-1 ； JosiphosSL-J403-l Josiphos SL-J408-1 Josiphos SL-J430-1 Josiphos SL-J431-1 ； Josiphos SL-J501-1 Josiphos SL-J504-1 Josiphos SL-J504-2 ；JosiphosSL-J505_2 ； Josiphos SL-J506-1 ；Mandyphos SL-M002-1 ；MandyphosSL-M003_l ；Mandyp本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（７）化合物或其盐的方法：　　＊＊＊　（７）　　其中Ｒ１为氢或氮保护基团，Ｒ６和Ｒ７独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者Ｒ６和Ｒ７与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有３－８个、例如４－７个环原子，　　所述方法包括使得式（８）化合物或其盐：　　＊＊＊　（８）　　其中Ｒ１为氢或氮保护基团，　　－与式（１３）、（１４）或（１５）的胺　　＊＊＊　　及任选的盐反应，所述盐例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或离子液体；　　－或与通过将式（１８）化合物　　＊＊＊　（１８）　　与式Ｍ－Ｏ－Ｒ８的醇盐混合而制备的化合物反应，并且任选采用盐Ｍ１Ｘ’处理所述化合物；　　－或与其混合物反应；　　其中：　　每个Ｒ６和每个Ｒ７独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者Ｒ６和Ｒ７与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并且可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有３－８个、例如４－７个环原子，每个Ｒ８独立为烷基、芳基或芳基烷基；　　Ｘ和Ｘ’独立为阴离子，例如，卤离子、磺酸阴离子，烷基硫酸盐阴离子、四卤代金属离子（ｔｅｔｒａｈａｌｏｍｅｔａｌａｔｅ），例如四氯代金属离子，六氟磷酸根，六氟锑酸根，四氟硼酸根，高氯酸根，醇盐离子Ｒ８－Ｏ－，其中Ｒ８如上所定义，甲酸根或三溴化物；　　Ｍ为碱金属或碱土金属；并且Ｍ１为碱金属、碱土金属或铵；　　获得式（７）化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D胡克，B里斯，D考夫曼，M纳普，E巴佩特，P波莱克斯，J梅德洛克，A扎诺蒂杰龙萨，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]