三环三唑并衍生物的制造方法技术

公开了作为抗炎症剂、抗变应性剂或抗ＰＡＦ剂有效的新型的三环三唑并衍生物及其药理学容许的盐，以及其制造方法。本发明专利技术的三唑并衍生物用式（Ⅰ）表示，（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术是关于对血小板活性因子(Platelet Activating Factor-以下简称PAF)的作用具有强拮抗性并具有抗组胺作用的、适用于作为抗炎症剂、抗变应性剂的有用的新三环三唑并衍生物、其制造方法及用途。 近年来，PAF引起了人们的关注，最近，PAF与各种疾病间的关联性正在变得越来越清楚。即，已经证实，PAF与炎症、变应性疾病、过敏性休克、肺血症性休克、DIC、内毒素休克、心肌系统疾病、气喘、肺浮肿、消化道溃疡、肾炎、肝炎以及脏器移植时的排斥反应等有关系。〔参见现代化学增刊17、血小板活性因子-生化·生理·病理-，和久敬藏、井上圭三编，东京化学同人1989〕。因此，人们期待，对PAF的作用有拮抗性的化合物对上述疾病或能对PAF拮抗的其它疾病也具有治疗效果。 实际上，从将PAF拮抗剂给药抑制典型炎症反应，即大鼠的局部过敏反应，可以揭示在炎症反应中与PAF的关系(Jpn.J.Pharmacol.，46，55P(1988))。 另一方面，在与PAF有关的疾病中，已经知道，在变应性疾病中除了PAF以外由于抗原抗体反应的结果从各个细胞中还释放出组胺、白细胞凝血酶(ロィコトリエン)等化学传递质。因此，可以期待同时具有PAF拮抗作用和抗组胺作用的化合物比单独的PAF拮抗剂或单独的抗组胺剂具有更有效的抗变应作用。 目前，作为已知的抗PAF剂可以举出噻吩并三唑并-1、4-二氮杂 系化合物(特开昭61-176591、特开平2-256681、特开平2-256682)。此外，作为同时具有抗组胺作用和PAF拮抗作用的化合物，目前已知的只有苯并环庚吡啶系化合物(EP270818号)。 另外，作为三唑并喹喔啉衍生物已有公知的例子，但只报导说具有抗不安作用〔J.Heterocyclic Chem.，27，691(1990)〕。 另一方面，报导说三唑并苯并咪唑化合物具有抗菌作用，具体的有以下化合物(Pestic.Sci.，29，143(1990))。 此外，具有合成报告的有以下化合物(J.Heterocycl.Chem.，15，1027(1978))。 但是，关于上述化合物尚未有抗PAF作用、抗变应性作用的报导。 因此，人们期待着一种新的、有用的抗PAF剂，它对于范围很宽的疾病具有预防和治疗效果。此外，人们还期待着不但具有抗PAF作用而且同时具有抗组胺作用的抗变应性药，用以预防和治疗变应性、炎症性疾病。 本专利技术的目的是，提供一种同时具有PAF拮抗作用和抗组胺作用的、可以用作消炎药、抗变应性药、抗PAF药的新的三环三唑并衍生物及其药理学上容许的盐。此外，本专利技术的目的还在于提供用于制造上述化合物的中间体。本专利技术还有一个目的是提供本专利技术的三唑并衍生物的制造方法。 本专利技术提供了由(I)式表示的新的三环三唑并衍生物、其药理学上容许的盐以及以其作为有效成分的消炎剂、抗变应性剂和抗PAF剂。 〔式中，R1表示氢、低级烷基、或碳原子数3-5的环烷基，R2、R3分别表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，W表示C＝O、CR4R5(R4、R5分别表示氢、低级烷基)，A表示碳原子数1-5的直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基，也可以含有杂原子，l表示0-2，n表示1-3， 表示单键或双键，Y表示N或C，Z表示C(B)Ar1Ar2(B代表氢、羟基或甲氧基，Ar1、Ar2分别代表氢、取代或非取代的芳基)、CAr1Ar2(Ar1、Ar2同上)、O-CHAr1Ar2(Ar1、Ar2同上)、或稠合芳香环。此外，本专利技术还提供了作为上述本专利技术的三唑并衍生物的中间体的、由(II)式表示的二氢三唑并喹喔啉衍生物。 〔式中，R1、R2、R3、R4和R5的含义同上，J表示氢或-A-B(A的含义同上，B表示卤素、-OR10(此处的R10表示醇保护基)、或者-CO2L(此处的L表示氢或低级烷基)〕。 根据本专利技术，提供了同时具有抗组织胺作用和PAF拮抗作用的、可用作抗变应性剂、消炎剂或抗PAF剂的新的三唑并衍生物。本专利技术的衍生物及其药理学上容许的盐予期除了以上所述之外，对于与组胺和PAF有关的各种疾病都具有予防和治疗效果。特别是还可以用来作为抗气喘剂、休克症状缓和剂、血栓症治疗剂等。 上述各符号的定义中，卤素指的是氟、氯、溴和碘;低级烷基和低级烷氧基中的烷基部分指的是碳原子数1-6的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正已基等。其中，作为最理想的基团可以举出甲基、乙基。在A的定义中，所谓碳原子数1-5的直链或支链的、饱和或不饱和的亚烷基表示的是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、1，5-亚戊基、甲基亚乙基、乙基亚乙基、甲基亚丙基、乙基亚丙基、甲基四亚甲基、或者下面所示的结构。 -CH2-CH＝CH- -CH2-CH＝CH-CH2- -CH2-C≡C- -CH2-C≡C-CH2- -CH2OCH2CH2- -CH2CH2OCH2CH2- -CH2CH(OH)CH2- Z的定义中的Ar1、Ar2，作为芳烃，例如表示苯基、萘基等碳原子数6-10的芳基，作为杂环还包含呋喃基、噻吩基、吡啶、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑、吡唑基、或者苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等稠合杂环。上述定义中各基团中的取代基指的是相同或不同、取代数为1-3的在芳环上的取代基、它们选自碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、酰基、磺酰基、卤素、卤代烷基、烷基氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、硫代烷基。因此，所谓取代芳基指的是4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-噻吩基、5-甲基-4-噻吩基、5-甲基-2-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、5-甲基-4-吡啶基等。所述的取代或非取代的芳烷基指的是例如苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、2-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基等，最好是4-氟苄基。所述的稠合芳环指的是例如萘、喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶等，最好是下面所示的取代基。 所述的烷氧基烷基例如指的是乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基等，最好是乙氧基乙基。所述的由R10表示的醇保护基例如可以举出甲基、乙基、异丙基这样的低级烷基、苄基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基等。 作为(I)式化合物的药理学上可以容许的盐，可以举出盐酸盐、溴化氢酸盐、硫酸盐、硼酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐、以及赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、谷氨酸等氨基酸加成盐。 下面说明由(I)式表示的化合物的制造方法。不过各化合物的制造本文档来自技高网...

【技术保护点】
用式（Ｉ）表示的３环三唑并衍生物，及其药理学容许的盐＊＊＊（Ｉ）［式中，Ｒ↑［１］代表氢、低级烷基、或碳数３－５的环烷基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］分别代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，Ｗ代表Ｃ＝Ｏ、ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］（Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］分别代表氢、低级烷基），Ａ代表碳数１～５的直链状或支链状的饱和或不饱和的亚烷基，也可含杂原子。１代表０～２，ｎ代表１～３，＊代表单键或双键，Ｙ代表Ｎ或Ｃ，Ｚ代表Ｃ（Ｂ）Ａｒ↑［１］Ａｒ↑［２］（Ｂ代表氢、羟基、或甲氧基，Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］分别代表氢、置换或未置换的芳基）、ＣＡｒ↑［１］Ａｒ↑［２］（Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］上述相同）、Ｏ－ＣＨＡｒ↑［１］ＡＲ↑［２］（ＡＲ↑［１］、Ａｒ↑［２］与上述相同）、缩合芳香环。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：柴山胜弘，牧野哲也，今冈孝之，加藤彻哉，金子正之，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]