**-内酰胺化合物的制备方法技术

新的并用于治疗人或动物细菌感染的式（Ⅰ）化合物或其盐。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的β-内酰胺化合物、它们的制备和它们的应用，以及特别是新的一类头孢菌素。这些化合物具有抗菌活性，因此可用于治疗由各种微生物引起的动物，特别是包括人的哺乳动物的细菌感染。头孢菌素型化合物是众所周知的抗菌性抗菌素，它们通常包括7-β-酰氨基头孢-3-烯羧酸和它们的各种无毒衍生物，例如盐、酯、酰胺、水合物等。头孢-3-烯结构可以带有各种不同的取代基，并且这些取代基的性质和位置能够影响化合物的生物活性。GB1399086和1399088(两者作者均为Glaxo)广泛地公开了一系列取代的头孢菌素化合物。在DE-OL-2204060和2223375、FR-A-2191883和2204403、GB1474520和US3912589中公开了另外的头孢菌素型化合物，这些化合物含有下列结构的7-β侧链 其中Het是苯基、呋喃基和噻吩基。现在我们发现了一类特殊的头孢菌素化合物，它们具有较高的抗菌活性水平，而且还证明可在体内抵抗酯酶的降解作用。本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物或其盐 其中R1是氢，甲氧基或甲酰氨基;R2是式(a)的酰基 其中A3是被氨基或保护形式的取代氨基任意取代的噻唑基和A4是氢或有机残基;CO2R3是羧基或羧酸阴离子，或R3是易脱去的羧基保护基;X是S，SO，SO2，O或CH2;和R4是下式基团 其中R5和R6独立地是氢或C1-6烷基，或R5和R6一起是炔键;R7是氢，C1-6烷基或C2-4链烯基。由于本专利技术的β-内酰胺抗菌化合物可以药物组合物形式用作治疗剂，因此，易于理解式(Ⅰ)中较优选的化合物是药物上可接受的，即式(Ⅰa)化合物或其药物上可接受的盐或其药物上可接受的体内易水解的酯。 其中R1、R2、R4和X如式(Ⅰ)定义，基团CO2R8是羧基或羧酸阴离子。较好的是R1是氢。式(Ⅰ)化合物中当R1是甲酰氨基时，该甲酰氨基能以其中-NH-CHO-基团的氢原子是顺式或反式的构象存在;通常其顺式构象占优势。可以预见当R2是式(a)时，本专利技术化合物可以以顺式和反式异构体或其混合物形式存在。两种异构体都包括在本专利技术的范围内，较优选的是其中R2是式(a)基团的具有Z构型的本专利技术化合物(即OA4基与酰氨顺式键合或含这种异构体较多的化合物。噻唑系统A3较优选地是噻唑-4-基系统，即 在式(a)的酰基R2中，合适的A3包括2-氨基噻唑-4-基，5-氨基噻唑-4-基，2-(2-氯乙酰氨基)噻唑-4-基和2-三苯甲氨基噻唑-4-基，A3较优选地是2-氨基噻唑-4-基。较合适的A4基团包括氢，甲基，三苯甲基、乙基、环丙基甲基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，苯基，羧甲基，羧丙基，叔丁氧羰甲基和CHnX(3-n)，其中n是0-3和X是氯或氟。在式(a)的酰基R2中，A4特别是氢，甲基和三苯甲基，A4较优选地是氢或甲基。对于本文中所述的各种A4，术语有机残基一词包括与有抗菌作用头孢菌素的7位上的噻唑羟亚氨基乙酰氨基取代基有关的有机残基。较合适的特别是C1-6烷基，C2-6链烯基和C2-6链炔基(其中每个都可以被任意取代)，C3-8环烷基，芳基和杂环基。烷基，链烯基和链炔基的任意取代基包括羧基、C1-6烷氧羰基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氢、氨基、取代氨基、芳基、杂环基和C3-8环烷基。其中R3不是药物上可接受的体内易水解的酯的易脱去羧基保护基的那些式(Ⅰ)化合物或者不是药物上可接受的盐的形的式(Ⅰ)化合物主要用作制备式(Ⅰa)化合物或药物上可接受的盐或其药物上可接受的体内易水解的酯的中间产物。基团R3的合适的易脱去的羧基保护基包括可形成羧酸酯衍生物的基团，包括体内易水解的酯。衍生物较优选地是体内容易解离的衍生物。合适的形成酯的羧基保护基是那些在常规条件下可除去的基团，R3的这种基团包括苄基、对甲氧基苄基，苯甲酰甲基，对硝基苄基，4-吡啶甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，二苯甲基，三苯甲基，金刚烷基，2-苄氧苯基，4-甲基硫代苯基，四氢呋喃-2-基，四氢吡喃-2-基，五氯苯基，丙酮基，对甲苯磺酰乙基，甲氧甲基，甲硅烷基，甲锡烷基或含磷的基团，式-N＝CHR9的肟基，其中R9是芳基或杂环基，或如下定义的体内易水解的酯残基。CO2R3羧基可通过对特殊的R3基合适的通用方法，例如酸和碱的催化水解，或通过酶催化水解，或通过实质上对分子的其余部分无影响的条件下的氢解，由任何上述定义的酯再生。药物上可接受的体内易水解的酯基的合适实例包括那些在人体内容易脱掉离开母体酸或其盐的基团，此类型合适的酯基包括式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)和(ⅳ)部分基团 -CO2CH2-ORf(ⅲ) 其中Ra是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，甲基或苯基;Rb是C1-6烷基;C1-6烷氧基，苯基，苄基，C3-7环烷基，C1-6烷基C3-7环烷基，1-氨基C1-6烷基、或1-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基;或Ra和Rb一起形成被一个或两个甲氧基苯基、苄基、C3-7环烷基、C1-6烷基C3-7环烷基、1-氨基C1-6烷基或1-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基任意取代的1，2-亚苯基;或Ra和Rb一起形成被一个或两个甲氧基任意取代的1，2-亚苯基;Rc表示被甲基或乙基任意取代的C1-6亚烷基;Rd和Re独立地表示C1-6烷基;Rf表示C1-6烷基;Rg表示氢或被多至三个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基基团任意取代的苯基;和Q是氧或NH。体内易水解酯基的合适的实例包括，例如酰氧烷基如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙酰氧乙基、α-新戊酰氧乙基、1-(环己羰氧基)丙-1-基和(1-氨基乙基)羰氧甲基，烷氧羰氧烷基，如乙氧羰氧甲基和α-乙氧羰氧乙基，二烷氨基烷基特别是二-低级烷氨基烷基如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基，二乙氨基甲基或二乙氨基乙基，内酯基如α-苯并〔c〕呋喃酮基和二甲氧基-α-苯并〔c〕呋喃酮基，和与另一种β-内酰胺抗菌素或与β-内酰胺酶抑制剂键合的酯。另一种合适的药物上可接受的体内易水解的酯基是下式的酯基 其中R10是氢，C1-6烷基或苯基。可以看出在本专利技术的范围内还包括盐和包括体内易水解的酯的任一羧基的羧基保护的衍生物，这些羧基在式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中是以任意取代基存在的。式(Ⅰ)化合物羧基的合适的药物上可接受的盐包括金属盐，例如铝盐，碱金属盐(如钠或钾)，碱土金属盐(如钙或镁)和铵或取代的铵盐，所用的胺例如是低级烷基胺，如三乙胺，羟基-低级烷胺如2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺，环烷基胺如二环己基胺，或普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苄基-1，2-亚乙基-二胺、二苯羟甲胺，N-甲基吗啉，N-乙基哌啶，N-苄基-β-苯乙胺，脱氢枞胺，N、N′-二脱氢枞胺、1，2-亚乙基二胺，或吡啶型碱如吡啶，可力丁或喹啉，或曾用于与已知青霉素和头孢菌素形成盐的其它的胺。其它实用的盐包括锂盐和银盐。式(Ⅰ)化合物中的盐可以用常规方法通过盐交换制得。在式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中，基团X可以是硫或氧化的硫原子，即亚砜(SO)或砜(SO2)基。当X是亚砜基时可以理解有α和β-异构体存在;此两种异构体均包括在本专利技术范围内。X优选硫。合适的R4包括3-甲基丁-2-烯酰基、2-甲基丙-2-烯酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐的制备方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是氢、甲氧基或甲酰氨基；Ｒ↑［２］是式（ａ）的酰基（ａ）＊＊＊其中Ａ↓［３］是被氨基或可能以保护的形式的取代氨基任意取代的噻唑基；和Ａ↓［４］是氢或有机残基；ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］是羧基或羧酸阴离子，或Ｒ↑［３］是容易脱去的羧基保护基；Ｘ是Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｏ或ＣＨ↓［２］；和Ｒ↑［４］是基团：＊＊＊其中ＲＲ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起是炔键，Ｒ↑［７］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－４］链烯基，其中式（Ⅲ）式（Ⅴ）化合物；＊＊＊＊＊＊（Ⅲ）（Ⅴ）其中Ｒ↓［１］、ＣＯＸ↓［２］Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｘ如上定义，其中任何活性基团可以被保护，和在式（Ⅲ）中氨基是被允许发生酰化的基团任意取代和在式Ⅴ中Ｒ↑［２］↓［２］是如在式Ⅰ中定义的Ｒ↑［２］或是可以转化的酰基；使用式（Ⅳ）酸的Ｎ－酰化衍生物（就式（Ⅲ）而言），或式（Ⅵ）酸的Ｎ－酰化衍生物（就式（Ⅴ）而言）：Ｒ↑［２］ＯＨＲ↑［４］ＯＨ（Ⅳ）（Ⅵ）其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］如在式（Ⅰ）中的定义和其中任何活性基团可以被保护；并且其后如果必要或需要，可进行下列一步或多步反应：ｉ）将基团Ｒ↑［２］↓［２］转变成Ｒ↑［２］；ｉｉ）除去任何保护基；ｉｉｉ）将基团ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］转变成不同的基团ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］；ｉｖ）将基团Ｘ转变成不同的基团Ｘ；Ｖ）将产物转变成盐。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治伯顿，约翰B哈布里奇，
申请(专利权)人：比彻姆集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]