新的血管紧张肽**桔抗剂及其制剂的制备和应用制造技术

本文描述了通式Ⅰ的取代杂环化合物，＆它可有效震作为血管紧张肽ⅠⅠ拮抗药，本文还描述了制备该化合物及含有它们的药物制剂的方法，如用于治疗高血压。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的化合物，其制备方法及含有它们的组合物。由欧洲专利申请0419048，已知1-(2′-四唑基联苯基)嘧啶酮和1-(2′-羧基联苯基)嘧啶酮。这些化合物可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。血管紧张肽Ⅱ是一种动脉血管收缩剂，它可与细胞膜受体相互作用。因此，血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗作用被认为尤其是对于防止或减轻高血压是有效的。已经报导了其它几种化合物也可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂，如在EP399731中，以及EP434249的咪唑苯并呋喃衍生物，EP430709的咪唑苯并噻吩衍生物，和EP429257的咪唑吲哚衍生物。最近，在WO91/12001中已经描述了嘧啶和三唑啉苯乙酸衍生物也可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。我们已经发现了一组新的化合物，例如它们作为血管紧张肽Ⅱ受体阻滞剂时具有优越的特性。本专利技术提供式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐、酯、酰胺、互变异构体和对映体， 其中A为-N-或-CR5-，R2为氢，C1-C6的烷基，卤素或-COOR21，或R1和R2一起形成链-B＝CR7-CR8＝CR9-，其中B在8位上，B为-N-或-CR6-，R6、R7、R8和R9可以是相同的，也可以是不同的，各自为氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-S(O)qR22或-COOR23，R3为氢，羟基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-(CH2)，COOR10-(CH2)tOR31或-NR26R27，R5为氢，C1-C6烷基，C2-C7链烷酰基，苯基，卤素，腈基，硝基，-NR24R25，-CONR11R12，-(CH2)mOR13或-COOR14，Z为式Ⅱ或Ⅲ的基团， X为-O-，-S-，或-NR18-，R15和R16各自为氢或一起形成链-CH＝CH-CH＝CH-，R17是氢，卤素，C1-C6的烷基或腈基，Y为-(CH2)s-，-OCHR20-，-SCHR20-，或－ ，R4和R20之一为-COOH或四唑基，而余者为氢。R12，R24和R27可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，C2-C7的链烷酰基，苯基，-(CH2)pCOOR30或C7-C12的苯基烷基，R10，R14和R30可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，苯基，C7-C12的苯基烷基或-(CH2)lCH(苯基)2，R11、R13、R18、R21、R23、R25、R28、R31及R32可以相同或不同，各自代表氢，或C1-C6的烷基，或R11和R12可以一起形成基团-CH2CH2MCH2CH2-，R26为氢，C1-C6的烷基或－ ，R1，R22和R29可以相同或不同，各自代表C1-C6的烷基，M为-O-或-NR32-，n，m和p可以相同或不同，各自表示1至6的整数，条件是当R27为-(CH2)pCOOR30时，p可以为O，l，r，s和t可以相同或不同，各自表示0至6的整数，以及，q为0，1或2，本专利技术还提供了制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，酯，酰胺，对映体或互变异构体的方法，它包括a)将其中的一个或多个氨基，羟基，羧酸基团或四唑基团被保护起来的式Ⅰ化合物的保护基团除去，b)制备式Ⅰ化合物，包括将式Ⅳ化合物 其中A，R1，R2，和R3如上所定义，与式Ⅴ化合物反应， 其中Y，Z，R4和n如上所定义，且Lb为离去基团，c)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基或-COOR21，R3为羟基，及R5为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13-，它包括将式Ⅵ化合物， 其中R1c为C1-C6的烷基，R2c为氢，C1-C6的烷基或-COOR21，R3c为羟基，及R5c为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，与式Ⅶ化合物反应， 其中Y，Z，R4和n的定义如上，d)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R3为羟基，R1和R2一起形成链-CR6＝CR7-CR8＝CR9，且R5为氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25或-(CH2)mOR13，它包括加热式ⅩⅤ化合物， 其中Z，Y，n，R4，R5，R6，R7，R8及R9的定义如上所述，R5d是氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25，或-(CH2)mOR13，且Rd为C1-C6的烷基，e)制备式Ⅰ化合物，其中至少R3或R5之一为氨基，羟基或C1-C6的羟基烷基，它包括还原式Ⅰ化合物，其中至少R3和R5之一含有基团-NO2，-COOH，-ORe或烷基-ORe，其中Re为C1-C6的烷基，f)制备其中R7为-S(O)qR22且q为1或2的式Ⅰ化合物，它是通过氧化其中q为0的式Ⅰ化合物来进行，g)制备其中至少R2和R5之一代表卤素的式Ⅰ化合物，它包括卤化其中至少R2和R5之一为氢的式Ⅰ化合物，h)制备其中R5为-COCH3的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅻ化合物， 其中Z，Y，R1，R2，R4和n的定义如上所述，ⅰ)制备其中R4或R20为四唑基的式Ⅰ化合物，它包括将式Ⅷ或Ⅸ化合物与叠氮化物反应。其中A，Z，Y，R1，R2，R3和n的定义如上所述，且Xi为-O-，-S-。j)制备其中R4和R20之一为-COOH的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅷ或Ⅸ化合物，k)制备其中R5为NO2的式Ⅰ化合物，它包括硝化其中R5为氢的式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，这对于水解或形成最终化合物的四唑是必须的，l)制备式Ⅰ化合物，其中的一个或多个羟基，氨基或羧酸基团被烷基化或酰化，它包括将其中羟基，氨基或羧酸基团未被烷基化或酰化的合适的式Ⅰ化合物与烷基化或酰化基团反应，m)制备式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，它通过用含有可得到的药物上可接受的离子并且能将式Ⅰ化合物或它们的其他盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体转化为式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐的化合物来处理式Ⅰ化合物或其另一种盐、酯或酰胺。在步骤a)中，保护基团可以是任意的通常使用的合适的保护基团，并可以用常规方法将其除去。因此，可以使用的酸保护基团为C1-C6的烷基，它可以是直链的或支链的烷基，例如叔丁基;或C7-C12的苯基烷基，如苄基。这些基团可以通过水解而除去，例如碱性水解，如使用甲醇的氢氧化物水溶液;或裂解，例如使用三氟乙酸;或通过氢解，如用载于活性炭上的钯。其它的酸保护基团包括三烷基甲硅烷基烷基，如三甲基甲硅烷基乙基，它可以通过氟离子分解而被除去。可以涉及到的氨基保护基团包括C2-C7的烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基或C8-C13的苯基烷氧基羰基，如苄氧基羰基。优选使用那些其羧基已被保护起来的初始原料。当R4或R20之一为四唑基对，可以使用一种连接到四唑基的氮原子上的适合的保护基团，如三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡(例如三甲基锡或三丁基锡)或三苯基锡。可以通过分解来进行四唑基的去保护，例如，当保护基是三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡或三苯基锡时，分解条件可包括，例如，在质子酸如盐酸水溶液中在通常的水溶性溶剂如二噁烷或2-丙醇水溶液中的酸催化水解。另一种方法是可以通过氢解来除去三苯甲游基或二苯甲基。羟基保护基团包括，例如，C1-C6的烷基，尤其是甲基;C7-C12的苯基烷基，尤其是苄基;C2-C6的链烷酰基，如乙酰基和C2-C6的卤代链烷酰基，特别是三氟乙酰基。羟基保护基团的除去依赖于保护基团的性质;一般可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ｉ化合物及其药物上可接受的盐、酯、酰胺、互变异构体和对映体的方法，＊＊＊Ｉ其中Ａ为－Ｎ－或－ＣＲ↑［５］－，Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，卤素或－ＣＯＯＲ↑［２１］，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成链－Ｂ＝ＣＲ↑［７］－ＣＲ↑［８］＝ＣＲ↑［９］－，其中Ｂ在８位上，Ｂ为－Ｎ－或－ＣＲ↑［６］－，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可以相同或不同，各自为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷氧基，－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［２２］，或－ＣＯＯＲ↑［２３］，Ｒ↑［３］为氢，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷氧基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＯＯＲ↑［１０］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［３１］或－ＮＲ↑［２６］Ｒ↑［２７］，Ｒ↑［５］为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］的链烷酰基，苯基，卤素，腈基，硝基，－ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］，－ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↑［１３］或－ＣＯＯＲ↑［１４］，Ｚ为式Ⅱ或式Ⅲ基团＊＊＊或＊＊＊ⅡⅢＸ为－Ｏ－，－Ｓ－，或－ＮＲ↑［１８］－，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］各自为氢或一起形成链－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，Ｒ↑［１７］为氢，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基或腈基，Ｙ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－，－ＯＣＨＲ↑［２０］－，－ＳＣＨＲ↑［２０］－，或－ＮＲ↑［２８］＊＊＊，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［２０］之一为－ＣＯＯＨ或四唑基而余者为氢，Ｒ↑［１２］，Ｒ↑［２４］，和Ｒ↑［２７］可以相同或不同，各自为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］的链烷酰基，苯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＯＲ↑［３０］或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］的苯基烷基，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［３０］可以相同或不同，各自为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，苯基，Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］的苯基烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［１］ＣＨ（苯基）↓［２］，Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２５］、Ｒ↑［２８］、Ｒ↑［３１］和Ｒ↑［３２］可以相同或不同，各自为氢，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］一起可以形成基团－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＭＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，Ｒ↑［２６］为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR班蒂克，T麦因纽利，AC廷克，SC赫斯特，
申请(专利权)人：菲索斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]