咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及下式新的咪唑并［２，１—ｂ］［３］苯并＿＿庚因它介是有用的抗过敏化合物。还涉及包括所说化合物的组合物，使用和制备所说化合物的方法?（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
在WO88/03138中描述了具有抗过敏和消炎活性的苯并环庚并吡啶。在EP-A-0339978中描述了可用作PAF拮抗剂，抗组胺和/或消炎剂的(苯并或吡啶并)环庚杂环化合物。在J.Med.Chem.，26(1983)，974-980中描述了一些具有精神抑制作用的1-甲基-4-亚哌啶基-9-取代的吡咯并苯并吖庚因衍生物。本专利技术化合物与所引现有技术化合物在结构上的不同之处在于中间的7员环一律含有稠合咪唑环的氮原子，并且它们具有优越的抗过敏活性。在WO92/06981中描述了6.11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-咪唑并苯并吖庚因和1-乙酰基-4-(5，6-二氢-11H-咪唑并-苯并吖庚因-11-亚基)哌啶，其中后者用作为PAF拮抗物。本专利技术涉及下式新的咪唑并′苯并吖庚因 它们的药学上可接受的加成盐及立体化学异构体，其中每条虚线各自代表一条任意键;R1代表氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R2代表氢，卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R3代表氢，C1-C4烷基，被羧基或C1-C4烷氧羰基取代的乙烯基，被羧基或C1-C4烷氧羰基取代的C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，甲酰基或羧基;R4代表氢，C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，苯基或卤素;R5代表氢，C1-C4烷基或卤素;L代表氢;C1-C6烷基，被一个选自羟基，卤素，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4烷氧羰基C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基氨基，C1-C4烷氨羰基，C1-C4烷氨羰基氨基，C1-C4烷氨硫代羰基氨基，芳基，芳氧基和芳羰基的取代基取代的C1-C6烷基;被羟基和芳氧基两者取代的C1-C6烷基;C3-C6链烯基;被芳基取代的C3-C6链烯基;其中的每个芳基是苯基或取代苯基，其取代基是卤素，氰基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基羰基或被C1-C4烷氧基羰基或羧基取代的苯基;或，L代表下式基团-AlK-Y-Het1(a-1)，-AlK-NH-CO-Het2(a-2)，或-AlK-Het3(a-3);其中AlK代表C1-C4链烷双基;Y代表O，S或NH;Het1，Het2，Het3各自代表被一个或二个C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或咪唑基;被甲酰基，羟基C1-C4烷基，羧基，C1-C4烷氧羰基或一到二个C1-C4烷基任意取代的吡咯基或吡唑基;被氨基或C1-C4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基;被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，羟基或卤素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基;咪唑并吡啶-2-基，及Het3也可代表被C1-C4烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基团 其中R6代表氢或C1-C4烷基;以及A-Z代表-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-N(CH3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-。前面限定中所用的卤素是指氟，氯，溴和碘;C1-4烷基指具有1到4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基;C1-6烷基指如前面所定义的C1-4烷基及其具有5到6个碳原子的较高同系物，例如戊基和己基;C3-6链烯基是指含1个双键且具有3到6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3，3-二甲基-2-丙烯基，己烯基等;C1-4链烷双基是指含1到4个碳原子的二价直链或支链烃基，例如亚甲基，1，1-乙烷双基，1，2-乙烷双基，1，3-丙烷双基，1，4-丁烷双基等。前面所用的药学上可接受的加成盐这一术语是指通式(Ⅰ)化合物可以形成的无毒，有治疗活性的加成盐。碱性的通式(Ⅰ)化合物可通过用适量的合适酸处理游离碱随后用常规的方法转化成相应的有治疗活性的，无毒的酸加成盐。合适的酸例如无机酸，如氢卤酸(如盐酸，氢溴酸等)，硫酸，硝酸，磷酸等;或有机酸，如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。酸性通式(Ⅰ)化合物可以以相似的方式转化成相应的有治疗活性的，无毒碱加成盐。碱加成盐的例子有钠，钾，钙盐，也有与药学上可接受的胺形成的盐，胺的例子有氨，烷基胺，苄星，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺，氨基酸，如精氨酸，赖氨酸。药学上可接受的加成盐也包含通式(Ⅰ)化合物可以形成的溶剂化物，例如水合物，醇化物等。前面所用的立体化学异构体这一术语是指通式(Ⅰ)化合物具有的各种可能异构体及构象体。除非提到或加以指明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学及构象异构体的混合物，所说的混合物包括基本分子结构的所有非对映体，对映体和/或构象体。通式(Ⅰ)化合物的所有立体化学异构体无论是单一形式还是相互混合都包括在本专利技术的范围内。本专利技术的某些化合物可以不同的互变异构体形式存在，所有这些互变异构体包括在本专利技术范围内。有意义的化合物是下述那些通式(Ⅰ)化合物，其中每条虚线各自代表一条任意键;R1代表氢，卤素或C1-4烷基;R2代表氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;R3代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，甲酰基或羧基;R4代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，苯基或卤素;R5代表氢;L代表氢;C1-6烷基;被羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰氨基，C1-4烷氨羰基，C1-4烷氨羰氨基，C1-4烷氨硫代羰氨基，芳基或芳氧基取代的C1-6烷基;C3-6链烯基;被芳基取代的C3-6链烯基;其中每个芳基指苯基或被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基;或L代表下式基团-AlK-Y-Het1(a-1)，-AlK-NH-CO-Het2(a-2)，或-AlK-Het3(a-3);其中AlK代表C1-C4链烷双基;Y代表O，S或NH;Het1，Het2，Het3各自代表被1个或2个C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基或咪唑基;被氨基或C1-C4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基，被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，羟基或卤素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基;咪唑并吡啶-2-基，及Het3也可代表被C1-C4烷基取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基团 R6代表氢或C1-C4烷基;以及A-Z代表-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-，或-CH2-CH2-CH2-CH2-。另一组有意义的化合物包括下述那些通式(Ⅰ)化合物，其中L是C1-4烷基或被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基。更为有意义的化合物是其中R1，R2，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物＊＊＊（Ｉ）及其药学上可接受的加成盐或立体化学异构体，其中每条虚线各自代表任意键；Ｒ↑［１］代表氢，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［２］代表氢，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［３］代表氢，Ｃ↓［１－４］烷基，被羧基或Ｃ↓［１－４］烷氧羰基取代的乙烯基，被羧基或Ｃ↓［１－４］烷氧羰基取代的Ｃ↓［１－４］烷基，羟基Ｃ↓［１－４］烷基，甲酰基或羧基；Ｒ↑［４］代表氢，Ｃ↓［１－４］烷基，羟基Ｃ↓［１－４］烷基，苯基或卤素；Ｒ↑［５］代表氢，Ｃ↓［１－４］烷基或卤素；Ｌ代表氢；Ｃ↓［１－６］烷基；被一个选自羟基，卤素，Ｃ↓［１－４］烷氧基，羧基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰基Ｃ↓［１－４］烷氧基，羧基Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰氨基，Ｃ↓［１－４］烷氨羰基，Ｃ↓［１－４］烷氨羰氨基，Ｃ↓［１－４］烷氨硫代羰氨基，芳基，芳氧基和芳羰基的取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；被羟基和芳氧基两者取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－６］链烯基；被芳香取代的Ｃ↓［３－６］链烯基；其中每个芳基指苯基或取代苯基，其取代基有卤素，氰基，羟基，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，氨羰基或被Ｃ↓［１－４］烷氧羰基或羧基取代的苯基；或Ｌ代表下式基－Ａｌｋ－Ｙ－Ｈｅｔ↑［１］（ａ－１），－Ａｌｋ－ＮＨ－ＣＯ－Ｈｅｔ↑［２］（ａ－２）或－Ａｌｋ－Ｈｅｔ↑［３］（ａ－３）；其中Ａｌｋ代表Ｃ↓［１－４］链烷双基；Ｙ代表Ｏ，Ｓ或ＮＨ；Ｈｅｔ↑［１］，Ｈｅｔ↑［２］，和Ｈｅｔ↑［３］各自代表被一个或两个Ｃ↓［１－４］烷基取代基任意取代的呋喃基，噻吩基，＊唑基，噻唑基或咪唑基；被甲酰基，羟基Ｃ↓［１－４］烷基，羧基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰基或一个或两个Ｃ↓［１－４］烷基取代基任意取代的吡咯基或吡唑基；被氨基或Ｃ↓［１－４］烷基任意取代的噻二唑基或＊二唑基；各自被Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，氨基，羟基或卤素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；咪唑并［４，５－ｃ］吡啶－２－基；和Ｈｅｔ↑［３］也可以代表被Ｃ↓［１－４］烷基取代的４，５－二氢－５－氧－１Ｈ－四唑基，２－氧－３－＊唑烷基，２，３－二氢－２－氧－１Ｈ－苯并咪唑－１－基或下式基团：＊＊＊或＊＊＊其中Ｒ↑［６］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基；且Ａ－Ｚ代表－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FE扬森斯，GSM迪尔斯，JE利恩内斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]