硫脲衍生物的制备方法技术

用式（Ⅰ）表示的硫脲衍生物：其中Ｒ－［１］和Ｒ－［２］是相同的或不相同的，各自表示低级烷基，或Ｒ－［１］和Ｒ－［２］一起表示具有式－（ＣＨ－［２］）－［ｘ］－ＣＨＲ－［３］－（ＣＨ－［２］）－［ｙ］的基团，其中Ｒ－［３］表示氢或低级烷基，Ｘ和Ｙ分别表示０－２的整数，Ａ表示式－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝Ｎ－，Ｌ是１或＃肀硎荆埃驳恼畋硎菊保怠Ａ螂逖苌锞哂锌估Ｑ窕钚院涂褂拿怕菪目刮⑸锘钚裕⒖捎米骺估Ｑ窦梁涂褂拿怕菪目刮⑸锛痢?（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖硫脲衍生物和含该硫脲衍生物的抗微生物剂及抗溃疡剂。由于组胺H2拮抗剂的改进，消化性溃疡已很容易治疗。然而现在一个大问题是停止服药后，病复发率仍很高。人们认为溃疡复发是由于在抑制胃酸分泌期间胃防御因子减少，因此希望开发一种同时具有胃抗分泌活性和增强胃防御因子活性的药物。近来人们还发现幽门螺旋菌的生长对复发溃疡的病人影响很大，因此人们把注意力引向与消化性溃疡复发有关的微生物。并且设想对幽门螺旋菌具有抗微生物活性的药物可用来预防消化性溃疡复发。对各种硫脲衍生物合成和生物作用广泛研究结果，我们发现本专利技术硫脲衍生物不但具有强的抗胃分泌和增强胃防御因子的活性，而且具有对幽门螺旋菌的抗微生物活性。本专利技术是以上述发现为基础。本专利技术硫脲衍生物可用于治疗消化性溃疡。因此本专利技术目的是提供具有上述有用活性的硫脲衍生物。本专利技术另一个目的是提供一种含上述硫脲衍生物的抗微生物剂。本专利技术还有另一个目的是提供一种含上述硫脲衍生物的抗溃疡剂。本专利技术提供的硫脲衍生物用式(Ⅰ)表示 式中R1和R2是相同的或不相同的，各自表示低级烷基，或R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CH2R3-(CH2)Y基因，其中R3代表氢或低级烷基和X及Y分别代表0-2的整数，A表示式-CH＝CH-或-CH＝N-，L为1或2，m表示0-2的整数，n表示1-5的整数。在上述定义中，低级烷基意指含1-4碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基。优选的本专利技术化合物如下所示式(Ⅰ)的硫脲衍生物，式(Ⅰ)中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基团，其中R3是氢原子或甲基，X和Y分别是1或2，A表示式-CH＝CH-，L是1或2，m是0或1，和n是3或5。式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基团，其中R3是氢原子，X和Y分别是2，A表示式-CH＝N-，L是1，m是0，和n是3。式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2分别是乙基，A表示式-CH＝CH-，L是1，m是0，和n是3。本专利技术还涉及抗幽门螺旋菌的抗微生物剂和含上式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物或其盐的抗溃疡剂。上述式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物是通过将式Ⅱ表示的胺衍生物 其中R1、R2和n的含意与上述定义相同，与式(Ⅲ)表示的异氰酸酯 其中L和m的含意与上述定义相同，优选在溶剂中进行反应而制得。可使用的反应溶剂包括乙醇，甲醇，二氯甲烷和氯仿，可要求反应在0℃至反应用的溶剂回流温度下进行1-20小时。本专利技术新颖硫脲衍生物可用作抗幽门螺旋菌的抗微生物剂或抗溃疡剂，剂量大小随症状而定，成人每日剂量通常为10-2000毫克，优选的为20-600毫克。根据病情要求，每日剂量可分为1-3次服用。本专利技术化合物可以以适合于给药的任何形式给药。最好口服，也可静脉注射。用作活性组分或作活性组分之一的本专利技术化合物可单独配制、或用普通方法通过与药用载体或赋形剂相混合来配制成各种形式的制剂，例如，片剂、糖衣片剂、粉剂、胶囊、丸剂、悬浮液、乳剂、注射液、或其他类似形式的制剂。上述载体或赋形剂的实例是碳酸钙、磷酸钙、淀粉、葡萄糖、乳糖、藻朊酸、甘露糖醇、滑石、硬脂酸镁等。下面涉及的实施例和试验对本专利技术作更详细的描述，但这些实例不应解释成对本专利技术的限制。实施例1将水合肼(80%)(0.40克)加到N-丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁基酰胺(2.00克)的乙醇(30毫升)溶液中。将所得的混合物回流2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将氯仿加到剩余物中，接着搅拌一会儿，并过滤。将滤液在减压下浓缩。然后将剩余物溶于氯仿(30毫升)，并将(3，4-亚甲二氧基)-苯基异硫氰酸酯(0.78克)加到该溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩该反应混合物，并用氯仿萃取剩余物。用水和饱和的盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱分离，用氯仿甲醇(20∶1)洗提馏分，得到1.81克1-丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅳ)的结构。 NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.95(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)。实施例2用(3，4-亚乙二氧基)苯基异硫氰酸酯代替所用的(3，4-亚甲二氧基)苯基异硫氰酸酯，重复实施例1的方法，得到1-丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅴ)的结构 NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)4.20(4H，bs)，6.5-7.5(8H，m)。实施例3用N-丙基-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅵ)的结构 NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。实施例4用N-丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-丙基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅶ)的结构 NMR(CDCl3)δ0.7-2.7(18H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。实施例5用N-丙基]-4-丙基]-4-丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅷ)的结构 NMR(CDCl3)δ1.05(6H.t，J＝7Hz)，1.6-2.5(6H，m)，2.54(4H.q，J＝7Hz)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。实施例6用N-丙基]-6-丙基]-4-丙基]氨基甲酰基]戊基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式1(Ⅸ)的结构 NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(22H，m)，32-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。实施例7用N-丙基]4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-丙基]-4-丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅹ)的结构 NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)，8.00(1H，d，J＝5Hz)，8.37(1H，bs)实施例8用(3，4-亚乙二氧基)苯基异硫氰酸酯代替所用的(3，4-亚甲二氧基)苯基异硫氰酸酯，重复实施例1的方法，得到1-丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅺ)的结构 NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t.J＝6Hz)4.80(2H，d，J＝5Hz)，6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
用式（Ⅰ）表示的硫脲衍生物。其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是相同的或不相同的，各自表示低级烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起表示具有式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－ＣＨＲ↓［３］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］的基团，其中Ｒ↓［３］表示氢或低级烷基 ，Ｘ和Ｙ分别表示０－２的整数，Ａ表示式－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝Ｎ－，Ｌ是１或２，ｍ表示０－２的整数，ｎ表示整数１－５。硫脲衍生物具有抗溃疡活性和抗幽门螺旋菌的抗微生物活性，并可用作抗溃疡剂和抗幽门螺旋菌的抗微生物剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：中泽圭一，崎正史，小山伸吾，
申请(专利权)人：泰隆茂株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]