制备六氢和八氢-苯并[ｆ]喹啉酮及其光学异构体的方法技术

本发明专利技术关于六氢和八氢苯并（ｆ）喹啉－３－酮、含这些化合物的药物剂及其作为类固醇５α－还原酶抑制剂的使用方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1991年10月21日提交的序号为07/781，039申请的部分继续，后者是1991年8月21日提交的序号为07/748，116申请的部分继续。本专利技术是关于六氢苯并喹啉酮和八氢苯并喹啉酮，含这些化合物的医药制剂以及它们作为类固醇5α-还原酶抑制剂的应用。人们都知道，某些不适宜的生理状态如良性前列腺增生、雄性斑秃、粉刺粗糙、脂溢、雄性化脱发、多毛症和前列腺癌都是由与5α-二氢睾酮(DHT)有关的雄激素而引起的状态。5α-还原酶使睾酮在某一器官内局部转化为更强的雄激素(DHT)。据推论，5α-还原酶的抑制剂会阻止DHT的形成，并改善上述不适宜的生理状态。最近，Andersson等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，3640-3644(1990);和Nature，354，159-161(1991)中指出在人体中存在两种5α-还原酶的同功酶(定义为类型1和类型2)。除了某些结构上的差异以外，它们在生物化学性能，表达方式，遗传学和药理学方面也呈现某些不同，参见Andersson等Nature，354，159-161(1991);Jenkins，等，Journal of Clinical Investigation，89，293-300(1992)。进一步阐明这两种5α-还原酶的同功酶在雄激素功能方面所起的作用是当前着重研究的课题。这些同功酶一般被描述为5α-还原酶1或2，或1型或2型5α-还原酶。已报道的适用于抑制5α-还原酶的化合物一般是类固醇衍生物如氮杂类固醇(参见Rasmusson等，J.Med.Chem.，29，(11)，2298-2315(1986));和苯甲酰氨基苯氧基-丁酸衍生物如EPO 291245中所公开的那些。某些苯并喹啉酮化合物是已知的。例如，参见Cannon等，Synthesis，6，494-496(1986);Kiguchi等，Heterocycles，18，(Special Issue)，217-220(1982);Cannon等，J.Med.Chem.，22，(4)，341-347(1979);Cannon等，J.Med.Chem.，23(1)，1-5(1980);Ninomiya等，J.Med.Chem.Soc.Perkin Trrans.1，12，2911-2917(1984);和Horri等，Chem.Pharm.Bull.，16，(4)，668-671(1968)。这些参考文献一般着重于其中所公开的化合物的合成与评估。这些参考文献没有指出本专利技术的新的六氢和八氢苯并喹啉酮(其定义见后面)，也没有指出这种化合物可望用作类固醇5α-还原酶抑制剂。因此，本专利技术的一个目的是提供新的六氢和八氢苯并喹啉酮，这些是高选择性类固醇-5α-还原酶抑制剂，适用于治疗良性前列腺增生，雄性斑秃，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脱发，多毛症和前列腺癌。本专利技术的另一个目的是提供医药组合物，用来治疗上述状态。另一个目的是提供治疗上述状态的方法。通过下面的说明书和权利要求书，其它的目的，性质和优点对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。本专利技术提供了新的六氢和八氢苯并喹啉-3-酮，它们是有效的类固醇5α-还原酶抑制剂。更具体地说，本专利技术是关于如下通式的化合物， 其中R是氢，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;Z和Z1分别选自氢和C1-C4烷基，或者Z或Z1与R5结合、形成碳碳键;Y是氢或甲基或与R1结合形成碳碳键;R1是氢，或者与Y或R3结合形成碳碳键;R2是氢或C1-C4烷基;R3是氢，或者与R1结合形成碳碳键;R4是氢，或者与R5结合形成碳碳键;R5是氢，或者与Z或Z1结合形成碳碳键;n是1或2;X是氢、卤素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巯基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素，羟基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;本专利技术或者是关于上述通式Ⅰ化合物的制药可接受的盐;条件是(a)至少R1和R5中有一个是氢;(b)当R是氢、甲基、乙基或苯甲基时，X不是氢或甲氧基;和(c)当R是甲基，R2不是甲基。本专利技术还提供了药物制剂，它包括上面通式Ⅰ的化合物，或包括其制药可接受的盐以及配合使用的制药可接受的载体，稀释剂或赋形剂。本专利技术的另一个实施方案是抑制5α-还原酶的方法。更具体说，这些方案是治疗在哺乳动物中与5α-还原酶的活性相关连的各种紊乱的方法。这些紊乱包括良性前列腺增生，雄性斑秃，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脱发，多毛症和前列腺癌。这些方法中采用了通式Ⅰ化合物或其制药可接受的盐。虽然本专利技术化合物抑剂两种5α-还原酶的同功酶，但是，所说的化合物更倾向于作为1型5α-还原酶抑制剂。本专利技术的另一个实施方案是用于制备本专利技术化合物的一类新的中间体，以及制备本专利技术的基本上纯光学活性化合物的方法。这些中间体的通式为 其中X是氢、卤素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巯基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素，羟基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;n是1或2;或其制药可接受的盐。本专利技术采用通式Ⅱ中间体的方法是用来制备具有如下通式的基本上纯光学活性的化合物。或其制药可接受的盐 其中R是氢，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;Z和Z1分别选自氢和C1-C4烷基;Y是甲基;R2是氢或C1-C4烷基;n是1或2;X是氢、卤素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巯基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素，羟基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;其中包括(a)使1-甲基-2-四氢萘酮与光学活性的胺反应，得到相应的1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物或其药物可接受的盐的方法，＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，未取代或取代的苯（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｚ和Ｚ↑［１］可分别或同时选自于氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或Ｚ和Ｚ↑［１］的其中之一与Ｒ↑［５］结合，形成碳碳键；Ｙ是氢或甲基、或与Ｒ↑［１］结合、形成碳碳键；Ｒ↑［１］是氢、或与Ｙ或Ｒ↑［３］的其中之一结合，形成碳碳键；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［３］是氢、或与Ｒ↑［１］结合、形成碳碳键；Ｒ↑［４］是氢、或与Ｒ↑［５］结合、形成碳碳键；Ｒ↑［５］是氢、或与Ｚ和Ｚ↑［１］的其中之一形成碳碳键；ｎ是１或２；Ｘ是氢、卤素、ＮＯ↓［２］、氰基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基，氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基、酰氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酰氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基酰氨基、巯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、或基团－Ａ－Ｒ↑［６］，其中Ａ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚炔基；Ｒ↑［６］是卤素、羟基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基、酰氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酰氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基酰氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基磺酰基；条件是：（ａ）至少Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］中有一个是氢；（ｂ）当Ｒ是氢、甲基、乙基或苯甲基，Ｘ不是氢或甲氧基；和（ｃ）当Ｒ是甲基，Ｒ↑［２］不是甲基，该方法包括：（１）在惰性或基本上惰性或混合溶剂中还原六氢苯并［ｆ］喹啉酮，得到通式Ⅰ的Ｒ↑［２］为氢的八苯并［ｆ］喹啉酮，将其分离出；或（２）在惰性或基本上惰性或混合溶剂中，在碱的存在下，使所说的八氢苯并［ｆ］喹啉酮与化合物Ｒ－ＥＡＡ反应，对其进行Ｎ－烷基化，得到通式Ⅰ的、其中Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或未取代或取代的苯（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和Ｒ↑［２］是氢的、Ｎ－烷基化的八氢苯并［ｆ］喹啉酮，将其分离；或（３）在惰性或基本上惰性或混合溶...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JE奥迪亚，KS赫希，CD琼斯，DE劳霍恩，LA麦奎德，LO魏格尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]