制备缓释的组合物的方法技术

一种缓释生物活性治疗剂的组合物。其中缓释组合物的基质由包含适宜碳水化合物和阻抑碳水化合物重结晶的试剂的无定形碳水化合物玻璃体基质组成，并有生物活性治疗剂和水不溶性蜡分散在整个基质中。可掺在碳水化合物玻璃体基质中的生物活性治疗剂包括催乳激素、生长激素、血清白蛋白、生长因子或其任何生物活性片段或重组形式。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于缓释治疗剂的新的物质组合物。更确切地说，本专利技术涉及一种组合物，它用于使生物活性治疗剂从生物可降解的无定形碳水化合物玻璃体基质中缓释。当为一哺乳动物施药后，此无定形碳水化合物玻璃体基质缓慢溶解，将生物活性治疗剂释入动物的体液中。无定形碳水化合物玻璃体的制备方法和其应用，在“糖果工业”中和药用糖锭的生产中是已知的。但是，无定形碳水化合物玻璃体从未被用作缓释多肽组合物的基质材料。已知有各种缓释方法和组合物用于对人和动物同样施用治疗剂。美国专利4，671，953(1987年授予Stanley等)描述了一种方法和组合物，用于将治疗剂配入棒糖，为病人施用镇静剂、止痛剂、麻醉剂。此棒糖由一种碳水化合物基质或“糖果基质”与分散在整个基质中的治疗剂组成。病人舔吮“糖果基质”时，基质溶解，药物释入口腔中，通过口腔粘膜被吸收。这种向病人给予治疗剂的方法有一严重缺点，即此治疗剂必须有充分的亲油性以使它容易通过粘膜。可用此法给药的治疗剂的例子包括吗啡、芬太尼、安定、咪唑二氮 等等。多肽的亲油性不够大，不能用此法向病人给药。美国专利4，765，980(1988年授与DePrince等)描述了一种在猪的缓释植入件中用猪血清白蛋白稳定猪生长激素的方法。将猪生长激素和稳定量猪血清白蛋白压制成片状或丸状，使用诸如钠皂土、乙基纤维素、硬脂酸、己二酸、延胡索酸、聚乙二醇、脱乙酰甲壳质和醋酸纤维素作粘结剂。此丸状物或片状物装入储器内，储器可皮下植入猪体内，使生长激素缓慢地从储器释出。通常，储器的基质材料由聚烯烃、聚碳酸酯、聚酰胺、改性丙烯腈共聚物、聚酯等等组成。美国专利4，857，506(1989年授与Tyle)描述了生长激素在多层水-油-水乳液中的缓释组合物，此组合物皮下给予动物体，使生长激素从乳液中缓慢释出，从而提高动物的增重量并增加泌乳动物的产奶量。美国专利4，293，539(1981年授与Ludwig等)，描述了用于长期治疗和控制动物的微生物感染的缓释制剂。此抗微生物剂分散在由乳酸和乙醇酸的共聚物组成的整个基质中。此共聚物是在无催化剂存在下聚合而成，以保证全部降解而不留下任何有毒残渣。然后将共聚物溶于有机溶剂中，再与合适的抗微生物剂相混合。将混合物挤压成所需形状，再冷却形成一硬的玻璃状制件。通常使用的抗微生物剂包括青霉素、头孢菌素、四环素、磺胺药、大环内酯类抗生素、以及氨基糖苷类。美国专利2，918，411(1959年授与Hill)描述了一种缓释口服药物剂型。此制剂的主要成分中包括聚乙烯吡咯烷酮;一种基本上不溶于水的试剂，例如饱和脂肪酸、饱和脂肪酸酯、药理上可接受的甾醇;以及一种有药理活性的物质。混和了制剂中的主要成分后，将制剂制成丸剂，丸剂可以再包胶或制成另一种剂型，或者直接给病人服用散装丸剂。可以在这种缓释组合物中使用的有药理活性的药剂包括抗生素、安眠药、安定药、抗组胺剂和麻醉药。虽然有多种多样的缓释组合物用于许多生物活性药剂，但仍需要这样一种缓释组合物，这种组合物在宿主的体液中完全降解，几乎没有(即使有也很少)残余物留下来，它与治疗剂基本上没有相互作用。本专利技术涉及一种用于生物活性治疗剂的缓释组合物，其中包含有生物可降解的无定形碳水化合物玻璃体基质、疏水性物质及分散在整个基质中的生物活性治疗剂。此组合物可以给动物口服或植入动物体内，在动物体中，无定形碳水化合物玻璃体基质缓慢降解，向动物的体液中释放生物活性治疗剂。本专利技术涉及一种新的缓释组合物，其中包含有分散在整个无定形碳水化合物玻璃体基质中的生物活性治疗剂。更确切地说，本专利技术的缓释组合物包含有生物可降解的无定形碳水化合物玻璃体基质、阻抑此无定形碳水化合物基质晶化的试剂、生物活性治疗剂、以及用以调整多肽从无定形碳水化合物基质中释出速度的疏水性物质。本专利技术的组合物可以用口服或皮下植入方式给药，使无定形碳水化合物基质缓慢溶解，将治疗剂释入体液中，治疗剂在其中对动物发挥生物活性。最好是，无定形碳水化合物基质基本上不与治疗剂起反应而使结合在基质内的治疗剂的生物活性受到损害。无定形碳水化合物玻璃体基质在宿主的体液内完全降解，几乎不留下(即使有也极少)什么残余物需在治疗剂完全释放后除去。另外，最好是组合物在体液中溶解速度相对较慢，溶解主要发生在碳水化合物基质的表面，而且本专利技术范围内的缓释组合物适于使用常规的生产方法，例如挤压、制片等等。通常，无定形碳水化合物组分，包括重结晶阻抑剂，约占缓释组合物重量的约60-90%。无定形碳水化合物组分中包含一种或多种碳水化合物并与阻抑碳水化合物重结晶的试剂相混合。适用的可以用作基质材料的碳水化合物包括(但不限于)双糖，例如蔗糖、乳糖、麦芽糖或纤维二糖。适用于阻抑碳水化合物重结晶的试剂包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、聚乙烯醇、麦芽糖糊精、十二烷基硫酸钠、油醇、十八烷醇等。通常，碳水化合物组分占无定形碳水化合物组分重量的约50-80%，重结晶阻抑剂占无定形碳水化合物组分重量的约10-40%。无定形碳水化合物组分的其余部分是水。可以在本专利技术缓释组合物中使用的治疗剂包括生物活性的多肽、抗生素和维生素。此处使用的术语“多肽”包括天然的和重组的具有所需生物活性的多肽，包括与全长的天然多肽相比其氨基酸顺序中有缺失、置换或改变的生物活性多肽。可结合在无定形碳水化合物玻璃体基质中的多肽，其分子量一般至少为1，000道尔顿，但不超过约200，000道尔顿。本专利技术缓释组合物的多肽组分约占组合物重量的2-20%。可以用来实施本专利技术的多肽的例子包括(但不限于)催乳激素(PRL)、血清白蛋白、生长因子、生长激素。可以用于实施本专利技术的血清白蛋白包括(但不限于)牛、羊、马、鸟以及人的血清白蛋白。合适的生长因子的例子包括表皮生长因子(EGF)、类胰岛素生长因子Ⅰ(IGF-I)、胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、神经生长因子(NGF)、由血小板衍生的生长因子(PDGF)。特别优选的生长因子包括重组人胰岛素样生长因子Ⅰ(rHuIGF-Ⅰ)与Ⅱ(rHuIGF-Ⅱ)。可用于实施本专利技术的生长激素包括(但不限于)牛、猪、羊、马、鸟和人的生长激素。优选的猪生长激素是△-7重组猪生长激素，欧洲专利申请公开104，920号(Biogen)中对此作出过描述并提出权利要求。可用于调整治疗剂从无定形碳水化合物玻璃体基质中释出速度的疏水性物质，包括水不溶性蜡，例如白蜂蜡、黄蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、鲸蜡酯蜡等。其他材料例如胆固醇、甘油单硬脂酸酯、脂肪酸甘油酯、酯肪酸(例如硬脂酸)、脂肪类、类脂炎等等也可使用。通常，这些水不溶性物质约占缓释组合物重量的5-25%。制剂中也可任选地含有本领域技术人员已知的酸化剂、防腐剂等。本专利技术的缓释组合物可以用各种方法制备。制备无定形碳水化合物玻璃体基质的合适方法的实例公开于《Pharmaceutical Dosage Forms》第一卷第八章“Medicated Lozenges”，作者是D.Peters(H.Lieberman和L.Lachman编)，此处引用该文献作为参考。一个优选的方法包括混合碳水化合物水溶液(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释组合物，该组合物包含一种无定形碳水化合物玻璃体基质、一种生物活性治疗剂和一种调整治疗剂从玻璃体基质中释出速度的疏水性物质。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SN拉曼，JP坎宁安，
申请(专利权)人：皮特曼穆尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]