杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的药用化合物及其无毒盐和含有它们的药用组合物。本发明专利技术的新化合物具有治疗疾病（如高血压和充血性心衰）的价值。本发明专利技术还涉及本新发明专利技术化合物的制备方法和其医学治疗的用途。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的杂环衍生物，具体地说，涉及在拮抗作用方面有药理活性的新杂环衍生物，它至少具有被称作血管紧张素物质，特别是血管紧张素Ⅱ(以下简称“AⅡ”)的一部分或大部分作用。本专利技术也涉及此新化合物的药物组合物，它能用于治疗疾病和缓解症状，象高血压，充血性心脏衰竭和/或在温血动物(包括人)中的高醛甾酮症，及肾素-血管紧张素-醛甾酮系统在其中发挥明显作用的其它疾病和症状。本专利技术也包括此种新化合物的制备和用于治疗上述之一种疾病或症状的方法，及用于上述医学治疗的新药的生产方法。血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛甾酮系统中的重要介体，能控制许多温血动物(包括人)的自动动态平衡或液体/电解液平衡。血管紧张素(被称作AⅡ)是在血管紧张素Ⅰ的基础上，在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下制得的，血管紧张素Ⅰ本身是在血管紧张素血浆蛋白原的基础上，在肾素酶的作用下制得的。AⅡ是潜在的致疼物(特别在血管中)已知它能增加血管阻力和血压。另外，已知血管紧张素能刺激释放醛甾酮，这样导致血管充血及由钠和液体滞留作用引起的高血压。迄今，已有许多不同方法在肾素-血管紧张素-醛甾系统中进行药理调解以治疗控制血压和/或液体/电解液平衡，包括，例如，抑制肾素或ACE的作用。可是，因为具体的治疗方法引起的副作用和/或特异性反应，所以仍继续需要另外的方法。在我们共同未决定的欧洲专利申请书(EPA)公开第454831号叙述了有AⅡ拮抗活性的某些1，5-二氮杂萘衍生物。我们现在发现本专利技术的化合物(以下作说明)能明显地拮抗被称作血管紧张素(特别是AⅡ)物质的一种或多种作用，这样，在温血动物(包括人)中能降低和它们存在有关的生理效应，这是本专利技术的基础。本专利技术提供了式Ⅰ(以后的化学式都用罗马数字表示)的杂环衍生物，其中R1是氢，(1-8c)烷基，(3-8c)环烷基，苯基或取代的(1-4c)烷基，后者含一个或多个氟取代基或带有一个(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧基或苯其取代基，R2是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，三氟甲基，羟基，(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)的链烯氧羰基，氰基，硝基，氨基甲酰基，(1-4c)烷酰基，含至多7个碳原子的N-烷基氨甲酰基及二-(N-烷基)氨甲酰基，氨基，至多6个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，3-(1-4c)烷基脲基和(1-4c)烷酰氨基;R3是囟素，(1-4c)烷氧基，羟基，氨基，至多6个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，任一R1中定义的有用基团;A是式-CH＝CH-CO-，-CO-CH＝CH-，-CO-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CO-，-CH2-CO-或-CO-CH2-连接基团Ra和Rb是连接基团A上任意的取代基，各自为(1-4c)烷基，含有一个或多个氟取代基或带有一个(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧基或苯基取代基的取代的(1-4c)烷基，(3-8c)环烷基，苯基，吡啶基，(1-4c)烷氧基，囟素，羧基，(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)链烯氧羰基，氨甲酰基，至多7个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，氰基，硝基，(1-4c)烷酰基，(1-4c)烷硫基，(1-4c)烷基亚碘酰基，(1-4c)烷基磺酰基，苯硫基，苯基亚碘酰基和苯基磺酰基;R4是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基囟素，三氟甲基，氰基和硝基;X是次苯基，其上可含有以下一种取代基(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，(1-4c)烷酰基，三氟甲基氰基和硝基，或X是邻近苯基和甲叉基之间的直接键;Z是1H-四唑-5-基，-CO.NH.(1H-四唑)-5-基)，-NHSO2CF3或式为-CO.OR5，-CO.NH.SO2·R6或-SO2·NHR7的基团，其中R5是氢或是无毒的、生理上接受的醇或酚生物可降解剩余物，R6是(1-6c)烷基，(3-8c)环烷基或苯基及R7是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷酰基或-CO.NH.(1-4c)烷基;或当X是邻近苯基和甲叉基之间的直接键时，Z是2-羧基苯甲酰胺基，2-磺基葙甲酰胺基或2-羧基苄氧基，其中最后三个基团中的苯基可含有1个或2个另外的取代基，如(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基和囟素;其中任一所述的苯基部分可以是未取代或含有1个或2个取代基，如(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，氰基和三氟甲基;或其氮-氧化物;或其无毒的盐。可以看到，由于取代基的性质，式Ⅰ的某些化合物会含有1个或多个手性中心，且可以1种或多种外消旋或光学活性形式被分离。可以理解，本专利技术涉及该式Ⅰ化合物的任何形式，它具有上述有用的药理学特性，因为制备光学活性形式，例如，由合适的手性中间体来合成，及确定它们的药理学性质，例如使用以后所述的标准实验，这些方法已为大家熟知。也可以看到，本专利技术包括式Ⅰ化合物，其中任意取代基Ra和Rb被连在连接基团A的相同或不同的碳原子上(如果合适的话)。可以理解，通称如“烷基”，在碳数允许的情况下，包括直链和支链的变体。可是，当给的是具体的基团如“丙基”时，它明确指的是直链变体，如用支链变体时，会特别指明是“异丙基”。对其它基团也是一样。当R1或R3是烷基时，具体是例如(1-6c)烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基或己基;当是环烷基时，例如，环丙基，环戊基或环己基。当R1或R3是含有一个或多个氟取代基的烷基时，它具体是，例如，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;当它是含有环烷基，(1-4c)烷氧基或苯基取代基的烷基时，它具体是，例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。当R2是烷基时，具体是，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基;当它是烷氧羰基时，例如是甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基;当它是链烯氧羰基时，例如是烯丙氧基羰基，2-甲基-2-烯丙氧基羰基或3-甲基-3-烯丁氧基羰基;当它是烷酰基时，例如甲酰基，乙酰基或丙酰基。R2或R3，当是烷基氨基时，具体是例如甲基氨基，乙基氨基或丁基氨基;当是二烷基氨基时是二甲基氨基，二乙基氨基，或二丙基氨基;当是囟素时，是氟、氯，溴或碘;当时烷氧基时是甲氧基或乙氧基;当R2是N-烷基氨甲酰基时，例如具体是N-甲基和N-乙基氨甲酰基;当是二(N-烷基)氨甲酰基时，具体是N，N-二甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基;当是烷酰基氨基时，是甲酰胺，乙酰胺和丙酰胺;当是3-烷基脲基时，具体是3-甲基脲基，3-乙基脲基和3-丙基脲基。Ra或Rb烷基的具体基团包括，例如甲基，乙基和丙基;含有一个或多个氟取代或含有环烷基，烷氧基或苯基取代基的烷基氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基;环烷基环丙基，环戊基和环己基;烷氧基甲氧基和乙氧基;囟素是氟，氯，溴和碘;烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基;链烯氧羰基烯丙氧羰基，2-甲基-2-丙烯基氧羰基和3-甲基-3-丁烯氧羰基;烷酰基甲酰基，乙酰基和丙酰基;烷硫基甲硫基和乙硫基;烷基亚碘酰基甲基亚碘酰基和乙基亚碘酰基;烷磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基;N-烷基氨甲酰基N-甲基氨甲酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的杂环衍生物及其Ｎ－氧化物和无毒盐：＊＊＊ⅠＲ↑［１］是氢，（１－８ｃ）烷基，（３－８ｃ）环烷基，苯基或取代的（１－４ｃ）烷基，后者含一个或多个氟取代基或带有一个（３－８ｃ）环烷基，（１－４ｃ）烷氧基或苯其取代基，Ｒ↑［２］是氢，（１－４ｃ）烷基，（１－４ｃ）烷氧基，囟素，三氟甲基，羟基，（１－４ｃ）烷氧羰基，（３－６ｃ）的链烯氧羰基，氰基，硝基，氨基甲酰基，（１－４ｃ）烷酰基，含至多７个碳原子的Ｎ－烷基氨甲酰基及二－（Ｎ－烷基）氨甲酰基，氨基，达到６个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，３－（１－４ｃ）烷基脲基和（１－４ｃ）烷酰氨基；Ｒ↑［３］是囟素，（１－４ｃ）烷氧基，羟基，氨基，至多６个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，任一Ｒ↑［１］中定义的有用基团；Ａ是式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ－，－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－，－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－，－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－或－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－连接基团Ｒａ和Ｒｂ是连接基团Ａ上任意的取代基，各自为（１－４ｃ）烷基，含有一个或多个氟取代基或带有一个（３－８ｃ）环烷基，（１－４ｃ）烷氧基或苯基取代基的取代的（１－４ｃ）烷基，（３－８ｃ）环烷基，苯基，吡啶基，（１－４ｃ）烷氧基，囟素，羧基，（１－４ｃ）烷氧羰基，（３－６ｃ）链烯氧羰基，氨甲酰基，至多７个碳原子的Ｎ－烷基氨甲酰基和二－（Ｎ－烷基）氨甲酰基，氰基，硝基，，（１－４ｃ）烷酰基，（１－４ｃ）烷硫基，（１－４ｃ）烷基亚碘酰基，（１－４ｃ）烷基磺酰基，苯硫基，苯基亚碘酰基和苯基磺酰基，Ｒ↑［４］是氢，（１－４ｃ））烷基，（１－４ｃ）烷氧基囟素，三氟甲基，氰基和硝基；Ｘ是次苯基，其上可含有以下一种取代基：（１－４ｃ）烷基，（１－４ｃ）烷氧基，囟素，（１－４ｃ）烷酰基，三氟甲基氰基和硝基，或Ｘ是邻近苯基和甲叉基之间的直接键；Ｚ是１Ｈ－四唑－５－基，－ＣＯ．ＮＨ．（１Ｈ－四唑）－５－基），－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］或式为－ＣＯ．ＯＲ↑［５］，－ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ↓［２］.Ｒ↑［６］或－ＳＯ↓［２］.ＮＨＲ↑［７］的基团，其中Ｒ↑［５］是氢或是无毒的、生理上接受的醇或酚生物可降解残基，Ｒ↑［６］是（１－６ｃ）烷基，（３－８ｃ）环烷基或苯基及Ｒ↑［７］是氢，（１－４ｃ）烷基，（１－４ｃ）烷酰基或－ＣＯ．ＮＨ．（１－４ｃ）烷基；或当Ｘ是邻近苯基和甲叉基之间的直接键时，Ｚ是２－羧基苯甲酰胺基，２－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AH拉特克利夫，RJ皮尔斯，KH吉布森，R伍德，
申请(专利权)人：泽尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]