本发明专利技术涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式（Ｉ）的喹喔啉酮衍生物，在式（Ｉ）中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６与权利要求１中定义相同。本发明专利技术还涉及制备喹喔啉酮衍生物的方法以及它们在预防和／或治疗糖尿病和与之相关的病理中的用途。其他优选的化合物为如下定义的通式（Ｉ）化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６可以任选被一个或多个选自Ｚ的基团取代。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的喹喔啉酮衍生物。本专利技术还涉及制 备这些喹喔啉酮衍生物的方法及其在预防和/或治疗糖尿病以及相关病理中的用途。
技术介绍
11型糖尿病是世界范围内最常见的疾病之一。在2007年，其流行程度据估计为成 人人群的5. 9% (为2.46亿)，并且在持续增加。糖尿病做为心血管疾病和中风发病的主 要风险因素，能够导致严重的微血管和大血管并发症(这些疾病能够导致人们丧失能力甚 至致命)，因此该疾病更为严重。II型糖尿病的特征在于空腹和餐后高血糖，这是两个主要缺陷导致的后果在靶 组织的水平上产生胰岛素抗性和胰岛β细胞的胰岛素分泌发生改变。后一种异常似乎出 现地非常早，因为它出现在葡萄糖耐受受损(IGT)阶段(Mitrakou等，N. Engl. J. Med. 326 22-29,1992)。UK糖尿病前展性研究(UKPDS)中注意到，当确诊患有糖尿病时，50%的β细 胞功能已经丧失，这表明β细胞功能损害可能开始于诊断出糖尿病前10-12年(Holman， Diabetes Res. Clin. Pract. 40 :S21，1998 或 UKPDS Group, Diabetes 44:1249-58,1995)。胰岛素分泌缺乏是由于β细胞的质量和数量均出现缺陷所致，即β细胞数量减 少并且响应于葡萄糖浓度的变化，胰岛素释放出现了特异性缺陷，特别是其分泌的第一阶 段，这是因为对非葡萄糖促泌素的响应被保留(Pfeifer等，Am. J. Med. 70 =579-88,1981)。 重新恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常释放模式对于将血糖控制在正常范围内的重要 性得到了研究的支持，在该研究中采纳了非糖尿病志愿者，研究结果表明延缓胰岛素响应 于葡萄糖浓度的第1阶段的分泌导致葡萄糖耐受(Calles-Escandon等，Diabetes 36 1167-72，1987)。已知用于治疗II型糖尿病的口服降糖药，例如磺酰脲类和格列奈类，均可以通过 与β细胞K-ATP通道上的磺酰脲受体结合来诱导胰岛素分泌，这导致细胞内钙和胰岛素胞 外分泌增加。因此，这种胰岛素释放增加完全独立于血浆葡萄糖水平，用这类分子治疗通常 会诱导持续的高胰岛素血症，这又可能导致数种副作用，例如严重的低血糖、体重增加和心 血管疾病风险增加。此外，用磺酰脲类药物治疗(不具有对β细胞数量的保留作用)导致 的持续的高胰岛素血症可能导致由于β细胞枯竭引起的继发性衰退，这是这些化合物的 另一个有害的副作用。治疗II型糖尿病的新方法应当特别是能够恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常 释放，同时能够保护或增加β细胞的数量。GLP-I类似物，如胰高血糖素样肽-1类似物 (exenatide)或利拉鲁肽(Iiraglutide)，具有上述作用，但是这类物质为肽，因此必须通 过肠胃外途径给药。对于新的口服小分子药物而言，这些特征使其相对于其他抗糖尿病药物更具有优势。根据本专利技术，式(I)化合物为胰岛素分泌刺激剂，可以用于治疗糖尿病和与之相 关的病理。它们可以通过恢复II型糖尿病患者的缺陷的葡萄糖诱导的胰岛素分泌来降低 血液葡萄糖水平。专利申请EP995742公开了以存在磺酰氨基-SO2NHCO-为特征的cGMP_PDE的抑制 剂，此抑制剂具有降血糖、支气管舒张的、血管舒张的、平滑肌细胞抑制以及抗过敏作用。EP 1068190公开了用于治疗血栓失调的喹喔啉酮丝氨酸蛋白酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的喹喔啉酮衍生物，所述衍生物可以用于治疗糖尿病和与之相 关的病理。根据本专利技术的喹喔啉酮衍生物具有下式(I)权利要求通式(I)的化合物其中R1为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、R7R8N 烷基、烷硫基烷基；杂环烷基和杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Y或Z的取代基取代；R6为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、芳基烷硫基烷基、芳基烷基亚磺酰基烷基、芳基烷基磺酰基烷基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂芳基烷基亚磺酰基烷基、杂芳基烷基磺酰基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基亚磺酰基烷基、杂环烷基磺酰基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、杂环烷基烷基亚磺酰基烷基、杂环烷基烷基磺酰基烷基；杂芳基或杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Y或Z的取代基取代；R2、R3、R4、R5独立选自于氢、Y或Z；Y为烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、烷基磺酰基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基亚磺酰基、烷硫基；杂芳基或杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Z的取代基取代；Z为羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、环烷基、烷氧基、NR7R8、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、SF5，两个Y基团可以形成一个亚甲二氧基；R7和R8独立选自 氢； 低级烷基、环烷基；R7和R8还可以形成可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基；R7和R8可独立任选被一或多个选自Z的取代基取代；及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。FPA00001205174400011.tif2.权利要求1的化合物，其中Rl为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷 基、烷氧基烷基、R7R8N-烷基、烷硫基烷基；杂环烷基可以包含一个或多个选自N、0和S的 杂原子；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Y或Z的取代基取代，Y和Z如权利要 求1中定义。3.权利要求2的化合物，其中Rl为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷 基、烷氧基烷基、R7R8N-烷基；杂环烷基可以包含一个或多个选自N、0和S的杂原子；这些 基团中的每一个可任选被一或多个选自Y或Z的取代基取代，Y和Z如权利要求1中定义。4.权利要求3的化合物，其中Rl为甲基、乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、丁 基、环丙基、环丙基甲基；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Y或Z的取代基取代， Y和Z如权利要求1中定义。5.权利要求1的化合物，其中R6为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、 芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、 杂芳基烷氧基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基；杂芳基或杂环烷基可以包含一个或多 个选自N、0和S的杂原子；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Y或Z的取代基取 代。6.权利要求5的化合物，其中R6为烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、芳硫基 烷基、芳基磺酰基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；杂芳基或杂环烷基可以包含 一个或多个选自N、0和S的杂原子；这些基团中的每一个可任选本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ１为： 氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、Ｒ７Ｒ８Ｎ－烷基、烷硫基烷基；杂环烷基和杂芳基可以包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子； 这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Ｙ或Ｚ的取代基取代； Ｒ６为： 烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、芳基烷硫基烷基、芳基烷基亚磺酰基烷基、芳基烷基磺酰基烷基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂芳基烷基亚磺酰基烷基、杂芳基烷基磺酰基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基亚磺酰基烷基、杂环烷基磺酰基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、杂环烷基烷基亚磺酰基烷基、杂环烷基烷基磺酰基烷基；杂芳基或杂环烷基可以包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子； 这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Ｙ或Ｚ的取代基取代；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５独立选自于氢、Ｙ或Ｚ； Ｙ为： 烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、烷基磺酰基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基亚磺酰基、烷硫基； 杂芳基或杂环烷基可以包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子； 这些基团中的每一个可任选被一或多个选自Ｚ的取代基取代； Ｚ为： 羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、环烷基、烷氧基、ＮＲ７Ｒ８、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、烷硫基、烷基磺酰基、ＳＦ５，两个Ｙ基团可以形成一个亚甲二氧基； Ｒ７和Ｒ８独立选自： －氢； －低级烷基、环烷基； Ｒ７和Ｒ８还可以形成可以包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的杂环烷基； Ｒ７和Ｒ８可独立任选被一或多个选自Ｚ的取代基取代； 及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G博顿，E瓦勒，M凯尔戈特，C查隆，S埃尔巴瓦布，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。