水溶性喜树碱衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）水溶性喜树碱衍生物及其药物上可接受的盐，在治疗肿瘤中的应用以及其制备方法。Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和ｎ如说明书中定义。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及水溶性的7位取代的喜树碱衍生物，它们在治疗肿瘤上的应用及其制备方法。喜树碱，一种天然细胞毒性生物碱，是一种局部异构酶Ⅰ抑制剂和有效的抗肿瘤剂。它首次由Wall等(J.Am.Chem.Soc.883888(1966))于中国植物，喜树(Camptotheca accuminata)的叶和树皮中分离出。如图所示，喜树碱是一个依次稠合于内酯环(E)的α-吡啶酮环(D)，稠合于α-吡啶酮环的吡咯烷环(C)，稠合于吡咯烷环的喹啉环(A和B)构成的稠环系。 其在20位上具有一个不对称碳，可能形成两个对映体。但是，天然存在的化合物是如上所示的“S”构型。细胞毒性剂，即化疗剂经常用于控制和根除肿瘤。喜树碱的细胞毒性活性被认为直接与作为局部异构酶抑制剂的喜树碱的效力有关。特别是在对试验动物白血病(L-1210)和某些硬肿块的治疗上已表明喜树碱是有效的，例如见Chem.Rev.23，385(1973)和Cancer Treat.Rep.，60，1007(1967)。不幸地是，作为有效抗肿瘤剂的喜树碱在临床上并不完全象所想象的那样，喜树碱基本不溶于生理上适合的水介质，其必须经过改性以使其有足够的溶解性以适于非肠道给药-一种肿瘤治疗中优选的方式。通过形成其钠盐，也就是，通过用氢氧化钠将内酯开环可以将喜树碱变成可溶性的(见F.M.Muggia等，Cancer Chemotherapy Reports，pt.1，56，No.4，515(1972))，但是，M.C.Wani等，J.Med.Chem，23，554(1980)发现环E的α-羟基内酯基团对于抗肿瘤活性是必不可少的。在本领域有许多制备喜树碱的变体和衍生物以增加其水溶性的实例，虽然其中许多衍生物在体外以及用白血病(L-1210)模型进行的早期动物研究中是有效的，但是它们对于慢性的、包括移植了硬肿块的动物模型则不理想。Miyasaka等于美国专利4，399，282中公开了一组7位有取代基的，特别是有羟甲基和烷氧甲基取代的喜树碱衍生物。另外Miyasaka等于美国专利4，399，276中公开了喜树碱-7-醛和某些有关的醛衍生物如乙缩醛、肟和腙。最近，与Boehm等于欧洲专利032122A2中一样，Vishnuvajjala等于美国专利4，943，579中公开了一系列在A环具有取代基的水溶性喜树碱衍生物。Miyasaka等于美国专利4，473，692和4，545，880;以及W.Kingsbury等于J.Med.Chem.，34，98(1991)中公开了其它的喜树碱衍生物的实例。但这些参考文献中没有一篇公开过比喜树碱本身抗肿瘤活性强的化合物。Wani及其同事曾报导10，11-亚甲二氧基喜树碱较未取代的喜树碱有更高的效力(见M.C.Wani等，J.Med.Chem，29，2358(1986)和30，2317(1987))。但其水溶性与喜树碱一样差，这就大大地限制了它在临床上的应用。现在我们发现了在体外具有良好的局部异构酶I抑制剂活性和在体内具有惊人的抗肿瘤活性的水溶性喜树碱类似物。一方面，本专利技术提供了下列式(Ⅰ)的水溶性喜树碱类似物及其药物上可接受的盐， 其中n表示整数1或2;和ⅰ)R1和R2分别表示氢，低级烷基，(C3-7)环烷基，(C3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基;ⅱ)R1表示氢，低级烷基，(C3-7)环烷基，(C3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基，和R2表示-COR3，其中R3表示氢，低级烷基，全卤代-低级烷基，(C3-7)环烷基，(C3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基;或ⅲ)R1和R2与所连接的氮原子一起形成一个下列式(ⅠA)的饱和3-7元杂环基 其中Y表示O，S，CH2或NR4其中R4表示氢，低级烷基，全卤代-低级烷基，芳基，被一个或多个低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、全卤代-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基基团取代的芳基;或-COR5，其中R5表示氢，低级烷基，全卤代-低级烷基，低级烷氧基，芳基，被一个或多个低级烷基、全卤代-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基基团取代的芳基。药物上可接受的盐包括但不限于与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸形成的盐或与有机酸如乙酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸、水杨酸和硬脂酸形成的盐。与其它酸如草酸，其本身为非药物上可接受的但可用其制备本专利技术化合物及其药物上可接受的盐的中间体。通过碱金属或碱土金属如氢氧化钠或氢氧化钙可以将内酯环即环E开环，形成相应的E环开环形式的式(Ⅰ)化合物的碱金属或碱土金属盐。由于其在水中有较好的溶解性，因而E环开环的形式有利于通过常规重结晶技术纯化。因此，所述E环开环形式可以用作生成式(Ⅰ)化合物的中间体，例如通过用酸例如盐酸处理，从而制得纯的式(Ⅰ)化合物。如上所述，喜树碱残基的20位上有一个不对称碳原子，可能存在两个对映体即“R”和“S”构型。本专利技术包括此两种对映体及其任何结合形式。为了简便，当结构式中没有具体描绘20位的构型时，则其被理解是表示两个对映体形式和其混合物。除非另有说明，命名原则是，“(R，S)”表示外消旋的(几乎等量的)R和S对映体混合物，而“(R)”和“(S)”分别表示基本上光学纯的R和S对映体。本专利技术还包括式(Ⅰ)化合物的其它形式，例如溶剂化物，水合物，多晶型物等等。另一方面，本专利技术提供了抑制哺乳动物细胞中局部异构酶Ⅰ型的方法，其包括给患者施予局部异构酶抑制量的式(Ⅰ)化合物，和治疗哺乳动物肿瘤的方法，其包括给患有肿瘤的哺乳动物施予抗肿瘤有效量的式(Ⅰ)化合物。另外，本专利技术还包括含有作为活性成分的式(Ⅰ)化合物的药物配剂。正如此所说明的，式(Ⅰ)化合物的制备方法和用于合成中有关的新的化学中间体也包括在本专利技术范围内。在此所用的术语“低级”在烷基和烷氧基中是指1-6个碳原子和在链烯基中是指3-6个碳原子(条件是双键不能与连接到氮原子上的碳原子相连)。术语“全卤代”意思是指所有的氢全部被卤素所取代，例如全卤代低级烷基，如三氟甲基。术语“芳基”意思是指苯基或萘基。特定的式(Ⅰ)化合物是其中具有下述定义的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2表示ⅰ)分别表示氢，(C1-4)烷基，(C3-7)环烷基，(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，(C3-4)链烯基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，或ⅱ)与氮碳原子一起形成氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，咪唑烷，吡唑烷，异噁唑烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，高哌嗪，N-甲基高哌嗪，噻唑烷，异噻唑烷，吗啉或硫代吗啉。本专利技术优选的一组化合物是下列定义的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐，其中n表示整数1或2;和ⅰ)R1和R2分别表示氢，低级烷基(如甲基、乙基)或羟基低级烷基(如羟乙基);ⅱ)R1表示氢和R2表示-COR3，其中R3表示全卤代-低级烷基(如三氟甲基);或者ⅲ)R1和R2与所述连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或任意被低级烷基(如甲基);苯基;被一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐和其溶剂化物：＊＊＊（Ⅰ）其中：ｎ表示整数１或２；和ｉ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示氢，低级烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基；ｉｉ）Ｒ↑［１］表示氢，低级烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基，和Ｒ↑［２］表示－ＣＯＲ↑［３］其中：Ｒ↑［３］表示氢，低级烷基，全卤代－低级烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基，（Ｃ↓［３－７］）环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基；或ｉｉｉ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与连接的氮原子一起形成下列式（ⅠＡ）的饱和３－７元杂环基；＊＊＊（ⅠＡ）其中：Ｙ表示Ｏ，Ｓ，ＣＨ↓［２］或ＮＲ↑［４］其中：Ｒ↑［４］表示氢，低级烷基，全卤代－低级烷基，芳基，被一个或多个低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、全卤代－低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基基团取代的芳基；或－ＣＯＲ↑［５］其中：Ｒ↑［５］表示氢，低级烷基，全卤代－低级烷基，低级烷氧基，芳基，被一个或多个低级烷基、全卤代－低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基基团取代的芳基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ卢齐奥，JM贝斯特曼，MG埃文斯，PL迈尔斯，
申请(专利权)人：基利得科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]