杂环衍生物制造技术

本发明专利技术公开了用作血管紧张素Ⅱ拮抗剂的新的杂环类衍生物及其可药用盐，尤其是新的咪唑类衍生物及其可药用盐，它们的制备方法，含有它们的药用组合物，以及它们作为药物的应用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的杂环衍生物及其药学上可接受的盐。更具体地讲，涉及具有药学作用，例如，具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用及类似作用的，新的咪唑衍生物及其药学上可以接受的盐，涉及它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物，以及它们作为药物的用途。因此，本专利技术的目的之一是提供新的咪唑衍生物及其药学上可以接受的盐，它们可用作血管紧张素Ⅱ受体的强效、选择性拮抗剂。本专利技术的目的之二是提供制备所述咪唑衍生物或其盐的方法。本专利技术的目的之三是提供一种药物组合物，该组合物包括作为活性成份的所述咪唑衍生物或其药学上可以接受的盐。本专利技术的目的之四是提供所述咪唑衍生物或其盐作为药物的用途，例如，作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂用于治疗或预防血管紧张素Ⅱ介导的疾病，例如，用于治疗人类或动物的高血压(如原发性高血压，肾性高血压等)，心衰等等。本专利技术的咪唑衍生物是新化合物，可用式(Ⅰ)表示之 式中R1是氢，卤素，硝基，低级烷基，低级烷氧基，氨基或酰氨基;R2，R3和R4各自为氢，卤素，硝基，氰基，低级烷基，低级链烯基，低级烷硫基，一或二或三卤代(低级)烷基，氧代(低级)烷基，羟基(低级)烷基或任意酯化的羧基;或R2和R3连在一起形成1，3-亚丁二烯基;R5是氢或亚氨基-保护基;R6是低级烷基;R7是硝基，任意酯化的或酰氨化的羧基或任意取代的氨基;A是低级亚烷基;Q是CH或N;X是N或CH;Y是NH，O或S;和Z是S，SO2或O。按照本专利技术，采用下述方法可以制得目标化合物(Ⅰ)。 式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，Q，X，Y和Z各自的定义如前文限定，R5a是亚氨基-保护基，R7a是酯化羧基，R7b是酰氨化羧基，R7c是低级烷氧羰基氨基，和R8是酸残基。化合物(Ⅰ)的适宜盐是惯用的无毒的药学上可接受的盐，可以包括与碱形成的盐或酸加成盐，例如，与无机碱形成的盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐，钾盐，铯盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，等等)，铵盐;与有机碱形成的盐，例如有机胺盐(如三乙胺盐，吡啶盐，皮考林盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N-二苄基乙二胺盐等)，等等;无机酸加成盐(例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等);有机羧酸或磺酸盐(如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等);与碱性或酸性氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)形成的盐;及其他盐，其优选的实例是酸加成盐。在本说明书中的前文及后文描述中，包括在本专利技术范围内的各种限定的适宜举例和解释详叙如下。术语“低级”，除另外指明外，意指1至6个碳原子，优选1至4个碳原子。适宜的“低级烷基”和术语“低级烷硫基”中的低级烷基可以包括含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，优选含有1至5个碳原子的烷基，等等。适宜的“低级链烯基”包括乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基等，优选含有2至4个碳原子的烯基，其中最优选的是乙烯基。适宜的“低级亚烷基”是含有1至6个碳原子的亚烷基，可以包括亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基，1，2-亚丙基，1，4-亚丁基，甲基1，3-亚丙基，二甲基亚乙基，亚己基，等等，其中优选亚甲基。适宜的“卤素”意指氟，氯，溴和碘。适宜的“低级烷氧基”可以包括直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等，其中优选C1-4烷氧基。术语“酰氨基”中适宜的酰基可以包括氨甲酰基，硫代氨甲酰基，氨磺酰基，脂族酰基，芳酰基，杂环酰基，其中优选脂族酰基，例如，低级烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，己酰基等)，低级烷氧羰基(甲氧羰基，乙氧羰基，丁氧羰基等)等等。适宜的“一或二或三卤代(低级)烷基”可以包括氯甲基，氟甲基，二氟甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟甲基丙基等等。适宜的“羟基(低级)烷基”可以包括羟甲基，羟乙基等等。适宜的“氧代(低级)烷基”可以包括甲酰基，甲酰甲基，甲酰乙基等等。在“酯化羧基”中的适宜“酯基”可以包括药学上可以接受的，易于除去的酯基，例如，低级烷基酯(如甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁基酯，叔丁基酯，戊基酯，叔戊基酯，己基酯等)，低级链烯基酯(如乙烯基酯，烯丙基酯等)，低级炔基酯(如乙炔基酯，丙炔基酯，等)，低级烷氧基(低级)烷基酯(如甲氧基甲基酯，乙氧基甲基酯，异丙氧基甲基酯，1-甲氧基乙基酯，1-乙氧基乙基酯等)，低级烷硫基(低级)-烷基酯(如甲硫基甲基酯，乙硫基甲基酯，乙硫基乙基酯，异丙硫基甲基酯等)，羧基-取代的低级烷基酯(如羧基甲基酯，2-羧基乙基酯，3-羧基丙基酯，等)，被保护的羧基-取代的-低级烷基酯，例如，低级烷氧羰基取代的低级烷基酯(如甲氧羰基甲基酯，叔丁氧羰基甲基酯，2-叔丁氧基羰基-乙基酯，3-叔丁氧羰基丙基酯，等)，被保护的羧基取代的低级链烯基酯，例如，烷氧羰基取代的低级链烯基酯(如2-异丁氧羰基-2-戊烯基酯等)，-(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘代乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯等)，低级烷酰氧基(低级)烷基酯，高级烷酰氧基(低级)烷基酯，环烷基羰基氧基(低级)烷基酯，芳酰氧基(低级)烷基酯，例如，苯甲酰氧基(低级)烷基酯，杂环羰基氧基(低级)烷基酯，例如，低级烷基哌啶基羰基氧基(低级)烷基酯，，低级烷氧羰基氧基(低级)烷基酯，环烷氧羰基氧基(低级)烷基酯，(5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)(低级)烷基酯，(5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯，(5-芳基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯，例如，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯，低级烷磺酰基(低级)烷基酯(例如，甲磺酰甲基酯，2-甲磺酰基乙基酯，等]，含有1个或多个取代基的芳(低级)烷基酯，例如，含有1个或多个适宜取代基的单一(或二或三)苯基(低级)烷基酯(例如，苄基酯，4-甲氧基苄基酯，4-硝基苄基酯，苯基乙基酯，二苯甲基酯，三苯甲基酯，二(甲氧基苯基)-甲基酯，3，4-二甲氧基苄基酯，4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯，等等)，含有1个或多个适宜取代基的芳基酯(例如，苯基酯，甲苯基酯，叔丁基苯基酯，二甲苯基酯，三甲苯基酯，异丙基苯基酯，邻羟基苄基酯等)，杂环酯(例如，苯并呋喃酮基酯，1(或2)苯并呋喃酮-3-亚基乙基酯，等)，等等。适宜的“亚氨基-保护基”可以包括惯用的基团，优选的实例是芳基(低级)烷基，例如，单一(或二或三-)苯基(低级)烷基(如苄基，二苯甲基，三苯甲基等)，酰基，例如，低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基等)，低级烷磺酰基(如甲磺酰基)，芳基磺酰基(如甲苯磺酰基，等)，等等，其中最优选的是三苯甲基。适宜的“酸残基”可以包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，酰氧基(例如，乙酰氧基，甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等)等等。适宜的“酰氨化羧基”可以包括含有适宜取代基的氨甲酰基，例如，氨甲酰基，单或二(低级)烷基氨甲酰基(例如，甲基氨甲酰基，二甲基氨基甲酰基，乙基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，丁基氨甲酰基，叔丁基氨甲酰基等)，低级烷基芳基氨甲酰基(例如，异丁基苯基氨甲酰基等)，N-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其可药用的盐：＊＊＊式中Ｒ↑［１］是氢，卤素，硝基，低级烷基，低级烷氧基，氨基或酰氨基，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自为氢，卤素，硝基，氰基，低级烷基，低级链烯基，低级烷硫基，单或二或三卤代（低级）烷基，氧代（低级）烷基，羟基（低级）烷基或任意酯化的羧基；或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］连在一起形成１，３－亚丁二烯基，Ｒ↑［５］是氢或亚氨基－保护基，Ｒ↑［６］是低级烷基，Ｒ↑［７］是硝基，任意酯化或酰胺化的羧基或任意取代的氨基，Ａ是低级亚烷基，Ｑ是ＣＨ或Ｎ，Ｘ是Ｎ或ＣＨ，Ｙ是ＮＨ，Ｏ或Ｓ，和Ｚ是Ｓ，ＳＯ↓［２］或Ｏ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：奥照夫，漱户井宏行，茅切浩，佐藤，井上幸，泽田由记，田昭雄，田中洋，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]