作为胰岛素分泌刺激剂的吡嗪酮类衍生物、获得它们的方法及其在治疗糖尿病中的用途技术

本发明专利技术涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式（Ｉ）的吡嗪酮衍生物，在式（Ｉ）中，ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４与权利要求１中定义相同。本发明专利技术还涉及这些吡嗪酮衍生物的制备方法以及它们在预防和／或治疗糖尿病和与之相关的病理中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的吡嗪酮衍生物。本专利技术还涉及制备 这些吡嗪酮衍生物的方法及其在预防和/或治疗糖尿病以及相关病理中的用途。
技术介绍
11型糖尿病是世界范围内最常见的疾病之一。在2007年，其流行程度据估计为成 人人群的5. 9% (为2.46亿)，并且在持续增加。糖尿病做为心血管疾病和中风发病的主 要风险因素，能够导致严重的微血管和大血管并发症(这些疾病能够导致人们丧失能力甚 至致命)，因此该疾病更为严重。II型糖尿病的特征在于空腹和餐后高血糖，这是由两个主要缺陷导致的后果 在靶组织的水平上产生胰岛素抗性和胰岛β细胞的胰岛素分泌发生改变。后一种异常 似乎出现地非常早，因为它出现在葡萄糖耐受受损(IGT)阶段(Mitrakou等，N. Engl. J.Med. 326 :22-29，1992)。UK糖尿病前展性研究(UKPDS)中注意到，当确诊患有糖尿病时， 50%的β细胞功能已经丧失，这表明β细胞功能损害可能开始于诊断出糖尿病前10-12 ^Ξ (Holman, Diabetes Res.Clin. Pract. 40 :S21,1998 UKPDS Group, Diabetes 44 1249-58，1995)。胰岛素分泌缺乏是由于β细胞的质量和数量均出现缺陷所致，即β细胞数量 减少并且响应于葡萄糖浓度的变化，胰岛素释放出现了特异性缺陷，特别是在其分泌的第 一阶段，这是因为对非葡萄糖促泌素的响应被保留(Pfeifer等，Am. J. Med. 70 =579-88, 1981)。重新恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常释放模式对于将血糖控制在正常范围内 的重要性得到了研究的支持，在该研究中采纳了非糖尿病志愿者，研究结果表明延缓胰岛 素响应于葡萄糖浓度的第1阶段的分泌导致葡萄糖耐受(Calles-Escandon等，Diabetes 36 :1167-72，1987)。已知用于治疗II型糖尿病的口服降糖药，例如磺酰脲类和格列奈类，均可以通过 与β细胞K-ATP通道上的磺酰脲受体结合来诱导胰岛素分泌，这导致细胞内钙和胰岛素胞 外分泌增加。因此，这种胰岛素释放增加完全独立于血浆葡萄糖水平，用这类分子治疗通常 会诱导持续的高胰岛素血症，这又可能导致数种副作用，例如严重的低血糖、体重增加和心 血管疾病风险增加。此外，用磺酰脲类药物治疗(不具有对β细胞数量的保留作用)导致 的持续的高胰岛素血症可能导致由于β细胞枯竭引起的继发性衰退，这是这些化合物的 另一个有害的副作用。治疗II型糖尿病的新方法应当特别是能够恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常 释放模式，同时能够保持或增加β细胞的数量。GLP-I类似物，如胰高血糖素样肽-1类似 物(exenatide)或利拉鲁肽(Iiraglutide)，具有上述作用，但是这些分子为肽类，因此必 须通过肠胃外途径给药。对于新的口服小分子药物而言，这些特征相对于其他抗糖尿病药物更具有优势。根据本专利技术，式(I)化合物为胰岛素分泌刺激剂，可以用于治疗糖尿病和与之相 关的病理。它们可以通过恢复II型糖尿病患者的缺陷的葡萄糖诱导的胰岛素分泌来降低 血液葡萄糖水平。专利申请W02007071646描述了具有拮抗黑色素浓集激素活性的芳基和杂芳基取 代的吡嗪酮衍生物，用于预防和/或治疗精神疾病。EP 927171描述了作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的吡嗪酮类，用于治疗 精神疾病和神经疾病，包括重度抑郁症、与焦虑相关的疾病、创伤后应激障碍和饮食失调。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的吡嗪酮衍生物。所述衍生物用于治疗糖尿病与之相关的病 理。本专利技术的吡嗪酮衍生物具有下式(I)的结构权利要求通式(I)化合物其中n＝0、1、2；R1选自氢、杂芳基、Z；R2选自氢、卤素、杂芳基、Z；R3选自氢、卤素、芳基、杂芳基、Z；其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；R2和R3可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Z的任何取代基任选取代；R4选自其中m＝1 6；R7和R8独立选自氢、芳基、杂芳基、Z；其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；R7和R8可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中p＝1 6；R9选自芳基、杂芳基、O R10、Z；其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；R10选自氢、烷基、芳基、芳基烷基；其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；Z选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基烷硫基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基硫基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷硫基烷基、环烷基烷硫基烷基；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；Y选自羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，两个Y基团可以形成亚甲二氧基；其中R5和R6独立选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；R5和R6可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。FPA00001205138400011.tif,FPA00001205138400012.tif,FPA00001205138400021.tif1.Rl选自氢、杂芳基、Z ； R2选自氢、卤素、杂芳基、Z ； R3选自氢、卤素、芳基、杂芳基、Z ；其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；R2和R3可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Z的任何取代基任选取代；R4选自其中 m = 1-6 ；R7和R8独立选自氢、芳基、杂芳基、Z ；2.权利要求1的化合物，其中 η = 0、1、2 ；Rl选自氢、烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂 芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷 基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基； 这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代； 杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自Ν、0和S的杂原子； R2选自氢、卤素、烷基；其中烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代； R3选自氧、卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；R2和R3可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Y的任何取代基任选取代； R4选自-Z,其中Z为烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）　　其中：　　ｎ＝０、１、２；　　Ｒ１选自氢、杂芳基、Ｚ；　　Ｒ２选自氢、卤素、杂芳基、Ｚ；　　Ｒ３选自氢、卤素、芳基、杂芳基、Ｚ；　　其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Ｙ的取代基取代；　　Ｒ２和Ｒ３可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Ｚ的任何取代基任选取代；　　Ｒ４选自：　　＊＊＊　　其中：　　ｍ＝１－６；　　Ｒ７和Ｒ８独立选自：氢、芳基、杂芳基、Ｚ；　　其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Ｙ的取代基取代；　　Ｒ７和Ｒ８可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；　　＊＊＊　　其中：　　ｐ＝１－６；　　Ｒ９选自：芳基、杂芳基、Ｏ－Ｒ１０、Ｚ；　　其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Ｙ的取代基取代；　　Ｒ１０选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基；其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Ｙ的取代基取代；　　Ｚ选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基烷硫基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基硫基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷硫基烷基、环烷基烷硫基烷基；　　这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Ｙ的取代基取代；　　杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；　　Ｙ选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、ＮＲ５Ｒ６、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，两个Ｙ基团可以形成亚甲二氧基；　　其中Ｒ５和Ｒ６独立选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Ｙ的取代基取代；　　Ｒ５和Ｒ６可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；　　及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G博顿，M凯尔戈特，C查隆，S埃尔巴瓦布，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]