(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺,其制法及含该化合物的组合物制造技术

（Ｓ）－α－苯基－２－吡啶乙胺及其药物上可接受的衍生物，它用于治疗神经变性疾病，并表现出线性药物动力学。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及已知化合物的对映体，它作为药物的用途，特别是用于治疗神经变性疾病，及其制备方法，含有它的药物制剂。用于治疗神经变性疾病的现有药物的主要问题是缺乏对病人血浆中药物浓度的预测性，该药物浓度是由于服用给定量的药物所产生的。也就是说，现有药物不呈现出线性药物动力学。已知在此领域中理想的药物在血浆浓度和剂量大小之间应具有线性关系，以便对于给定的剂量变化产生可预测的血浆中药物浓度的变化。欧洲专利申请356035公开了用于治疗神经变性疾病的许多化合物，包括α-苯基-2-吡啶乙胺。 令人惊奇地，现已发现该化合物的(S)-对映体表现出线性药物动力学，而外消旋体表现出非线性药物动力学。因此，本专利技术提供了基本上不含(R)-对映体的(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺及其药物上可接受的衍生物(下文统称为“本专利技术化合物”)。 “基本上不含(R)-对映体”是指(S)-对映体的试样含有小于10%重量的(R)-对映体(即大于90%对映纯度)，较优选地是小于1%重量的(R)-对映体，最优选地是纯(S)-对映体。药物上可接受的衍生物包括(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺的合适生物前体(前药)，特别有意义的是酸加成盐。(+)-α-苯基-2-吡啶乙胺的合适生物前体包括氨基的氨基酸酰胺衍生物，特别是α-氨基酸衍生物如甘氨酸衍生物。这些衍生物可用常规方法制备，例如，氨基酸酰胺衍生物可用‘AdvancedOrganicChemistry’byJMarch，2ndedition，McGraw-Hill出版，P1171所给方法进行制备。(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺的酸加成盐包括无机酸的盐，例如，二盐酸盐和二氢溴酸盐;和与有机酸生成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐，马来酸盐、苯甲酸盐和富马酸盐。α-苯基-2-吡啶乙胺可用常规方法制备(例如，2-甲基吡啶的阴离子与N-三甲基甲硅烷基苯甲醛亚胺加成)。(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺可通过一次或多次选择性沉淀由α-苯基-2-吡啶乙胺和手性酸反应生成的非对映体盐，接着进行一次或多次重结晶进行制备。因此，本专利技术的第二方面是提供制备本专利技术化合物的方法，它包括选择性沉淀由α-苯基-2-吡啶乙胺和手性酸生成的非对映体盐。所述的手性酸包括D-或L-洒石酸，特别是S(+)和R(-)扁桃酸。沉淀可在对反应无不利影响的有机溶剂(例如乙酸乙酯)中，于室温或大约室温下进行。本专利技术化合物用作药物，特别是用作治疗神经变性疾病的抗惊厥药和神经保护剂，所述的具体神经变性疾病包括中风，大脑局部缺血，大脑麻痹，低血糖作用，癫痫，与AIDS有关的痴呆，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，橄榄体脑桥小脑的萎缩，产期窒息，帕金森病，缺氧，与滥用物质(例如麻醉药或可卡因)有关的神经元损伤，视网膜病，精神分裂症，心动停止或外科手术后的局部缺血状态，脊髓的中毒或损伤，以及肌萎缩性侧索硬化。尽管不受理论限制，神经变性被认为是由原本存在于中枢神经系统(CNS)的某些刺激性氨基酸所引起或加速的。谷氨酸是内源氨基酸，经被称为哺乳动物脑中的快速传递质。谷氨酸还是一种强神经毒素，它能够在伴随中风和心动停止的某些病理状况下杀死CNS神经元。现已表明中枢神经元对缺氧和局部缺血的敏感性可通过后突触谷氨酸受体的特定拮抗作用来减弱。谷氨酸被称为广谱激动剂，它在四个神经元刺激性氨基酸受体部位具有活性。这些受体部位是以选择性刺激它们的氨基酸来命名的红藻氨酸(KA)，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，quisqualate(QUIS)和2-氨基-4-膦酰丁酸(APB)。谷氨酸被认为是一种混合激动剂，它能够结合并刺激所有四种受体。因此，选择性阻断或拮抗谷氨酸对这些受体的作用的药剂能够防止与缺氧、低氧或局部缺血有关的神经毒素损伤。特别是，与NMDA受体部位结合并选择性阻断谷氨酸作用的化合物可用于防止和治疗神经变性疾病。本专利技术化合物的药理活性可用下列试验进行测定。a).根据Czuczwar等人的方法(Neurotrans-mitters，SeizuresandEpilepsyⅢ，GNistico等人编辑，RavenPress，NewYork1986，P235-246)，通过测定化合物使小鼠免受由静脉内给药150mg/kgNMDA所诱导的惊厥的能力来测定NMDA阻断活性。小鼠组通过腹膜内途径用试验化合物预处理30分钟，然后给予NMDA。观察动物的惊厥是通过翻正反射的丧失和紧张性/阵弯性发作的出现来确定。服用NMDA后将动物保持60分钟，记录死亡率。b).通过测定化合物对抑制受体拮抗剂10，11-二氢-5-甲基-5H-二苯并环庚烯-5，10-亚胺(MK801)与受体结合的能力来体外测定NMDA受体拮抗活性。该方法已被FosterandWong，BrJPharmacol91，403-409(1987)所描述。c).按照Monaghan ＆ Cotman，PNAS，83，7532，(1986)和Waston等人，Neurosci Res Comm，2，169，(1988)的方法，在L-谷氨酸和甘氨酸结合测定中也可测定NMDA和甘氨酸受体的亲和性。d).可方便地用小鼠测定抗缺氧活性，在腹膜内服用等线剂量的试验化合物后的不同时间测试小鼠组。在控制温度的缺氧环境(96%氮气和4%氧气)下记录动物存活时间。将同时用载体处理的动物与试验组进行统计比较。从而得到化合物的剂量反应和最小活性剂量(MAD)。也可使用其他给药方式。e).根据theEpilepsyBranch，NINCDSRJPlroer等人发表，CleveClinQuarterly1984，51，293的方法，在口服、腹膜内、静脉内或皮下给药后，测定化合物对防止由最大电休克(MFS)诱导小鼠或大鼠组发作的后肢紧张蔓延组元的能力来测定抗癫痫活性，并与常规药剂大仑丁和苯巴比妥进行比较。f).中风的4-管 (4-VO)模型用来产生大鼠的球形局部缺血，这是一种评价化合物对防止脑特别是海马的CAl三角骨神经元中的选择脆弱性区域的损伤的效果的基本方法。该区域包含在实验动物和人的短期记忆形成的通道中。该方法包括对保持在麻醉状态下1天的大鼠灼烧其脊椎动脉并分离颈动脉。在第二天将颈动脉夹紧一段时间，10分钟就足以破坏CAl神经元，去掉夹子开始回流，并在回流后的不同时间给药。在整个局部缺血和恢复期间保持体温在37℃。在48-72小时内CAl神经元逐渐死亡，通常大鼠用药物处理(ip，iv或po)至少3天，并在第7天取出脑，进行组织学研究。用两种方法完成CAl损伤的评定，即对存活的CAl神经元计数和评估总的病理学程度。。g).在中风的病灶性模型中，自发性高血压鼠(SHR)被用作实验受体，因为它们具有相对不良的侧支脑循环。在保持麻醉状态下，通过夹紧中等大脑动脉和同侧的颈动脉使SHR形成2小时病灶性局部缺血。在夹紧动脉前或之后的不同时间或在回流开始的2小时给药(通常ip)。实验24小时后取出脑，并冷冻、切片。用定做的计算机定量系统测定药物对减少大脑皮层的梗塞体积的效果。本专利技术化合物的毒性可用下列试验进行测定。a).剂量范围研究是基于NWSpurling和PFCarey所描述的方法(‘Aprotocolfordoseselectioninrepeatdosetox本文档来自技高网...

【技术保护点】
大于９０％对映体纯的（Ｓ）－α－苯基－２－吡啶乙胺及其药物上可接受的衍生物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ默里，RC格里思，M巴列斯特拉，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]