抗病毒剂制造技术

含有杂多钨酸盐类及其药物上可以接受的衍生物的药物组合物，这类化合物或组合物在治疗和预防病感染上的应用，该病毒是黄热病病毒科确定的或者可能的一员。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有杂多钨酸盐的药物组合物及其药物上可以接受的衍生物，以及这些化合物在治疗或预防病毒感染上的应用，该病毒是黄热病病毒科(Flavivirridae)的确知的或者是可能的一员，这类病毒感染例如是黄热病、登革热、澳州脑炎、日本脑炎，及肝炎C。已经知道黄热病病毒是无数人类疾病的起因，这些疾病包括人类最重要的肢节动物承受的病毒折磨-登革、黄热病、及日本脑炎。此外，八种黄热病病毒在有重要经济意义的驯养或野生动物中可引起疾病。黄热病和登革热很普遍，并且已知是蚊子传播引起的热带国家疾病。每年有3千万至4千万而黄热病病毒感染者，其中包括1百万日本脑炎感染者。肝炎C的感染范围不能确切知道，因为在病人没有感到症状的情况下感染可以存在许多年，比起肝炎B，肝炎C产生慢性肝感染的速率要高得多，而肝炎B在许多国家已经是公认的危险病了。与受肝炎B感染为5至10%相比较，大约有50%的病人发生慢性感染。慢性感染引起肝硬化，损伤肝功能，并在20-30年之后引起肝的衰竭。已经估计到，其感染的速率已经达到和可能超过澳大利亚人口的1%。对于肝炎C来说，没有已证实的治疗方法或疫苗。供应的某些疫苗只对某些病毒有效例如黄热病，日本脑炎和蜱传播的脑炎。治疗登革热和澳州脑炎取决于病人自身的免疫保护能力;感染有可能是致死的。因此强烈地需要一种抗病毒药物以控制由黄热病病毒造成的感染。能控制或抑制复制的药物已经证明在控制某些其它的病毒中是有效果的。然而，由于难以达到在抑制病毒的同时还能使非感染的细胞不受损害。因此，近来还没有在临床中广泛使用的抗病毒药物。该黄热病病毒科(Flaviviridae)是近来被确认的较小的已包封病毒的一个大组(超过70种)，这种病毒含有一个10千基正觉RNA的单股，由于上述提到的困难和近来确认黄热病病素是具有独特复制对策的独特的一组，因此没有对控制黄热病病毒感染抗病毒化合物加以注意。所有的黄热病病毒科具有独特的复制对策，而该复制对策可以被本专利技术的组合物所抑制。已被提出包括在复制过程中的非结构性基因NS3和NS5，占有大部分的种间顺序相似性，因此，复制过程的抑制剂应对所有的黄热病病毒有效。对于杂多钨酸盐化合物类人们知悉已有100多年了，其大部分用途是由于它们的氧化还原化学和它们的高离子重量和离子电荷而引起的。它们的氧化还原导致它们作为有机物质的氧化反应的催化剂来使用，例如，使丙烯变成丙烯酸，使乙烯变成乙醛。在生物领域中，已经发现杂多钨酸盐作为电子显微镜的电子反差强染色剂来使用，用作蛋白质的分析试剂，并且有几种已经表现出可以抑制病毒的DNA和RNA聚合酶(J.C.Cherman等人，BiochemBiophys.ResCommun.，1975，65，1229;M，Herve等人，Ibid，1983，116，222.)。在本专利技术范围中的杂多钨酸盐包括Keggin和Dawson(也称之为Wells-Dawson)型结构和基于这些结构的化合物，在其中的一种或多种，钨原子被除去，并且，在多数情况下，钨原子被其它的金属原子所交换，在这些结构中的空位，通常由于从Keggin(XW12O40n-)或Dawson(P2W18O626-)类中萃取出WO4+或W3O66+而产生了。由于空位的配置，这些不饱和的(空隙)多阴离子的异构物是可能的(R.Massart R.Contant，J.M.Fruchart，J.M.Ciabrini，M.Fournier，Inorg.Chem.1977，16，2916;T.L.Jorris，M.Kozik，N.Casan-Pastor，P.J.Domaille，R.G.Finke，W.K.Miller和L.C.W.Baker，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7402;T.J.R.Weakley，Polyhedron 1987，6，931R.Contant和J.P.Ciabrini，J.Chem.Res.(S)，1977，222;R.G.Finke，M.W.Droege和P.J.Domaille，Inorg.Chem.，，1987，26，3886;M.T.Pope，“Heteropoly and Isopoly Oxometalates”，Springer-Verlag，Berlin，1983.)在P2W17O6110-中的空缺位置，用词头α1-来定义带式空位，或用词头α2-来定义盖式空位。在该结构中，W3-氧化物三原子的转动导出许多异构体。因此，W3三原子盖的60℃转动能够例如将α-异构体转化成β-异构体。在XW9O34n-，型三空位多阴离子中，得到了A-或B-型，这取决于与角落连接的W3氧化物三原子是失去(A-型)，或者与边缘连接的W3氧化物三原子是否已经除去(B-型)。不饱和的杂多阴离子可以通过在其空缺位置与金属离子的键合作用而起配位体的作用。这些金属离子，当不是空间密集时，则可以带有配位体例如水，有机配价种属或有机金属基团。有机金属部分也可以与在例如三取代的Keggin或Dawson结构上的暴露的氧原子进行反应(R.G.Finke和M.W.Droege;J.Am.Chem.Soc.，1984，106，7274;以及R.G.Finke，B.Rapko和P.J.Domaille，Organometallics1986，5，175)在Keggin结构上的某些氧原子也可以用试剂例如三甲基氧鎓盐进行烷基化作用(W.H.Knoth和R.L.Harlow，J.Am，Chem.Soc.1981，103，4265)，在杂多钨酸盐中的一些氧原子还可以交换为氟原子(F.Chauveau，P.Doppelt和J.Lefebvre，Inorg，Chem，1980，19，2803;T.J.Jorris，M.Kozik和L.C.W.Baker，Inorg.Chem.1990，29，4584)。其它的杂多阴离子种属可以通过将二个W5O18H5-离子与金属离子，例如镧系元素进行反应而生成(R.D.Peacock和T.J.R.Weakley，J，Chem.Soc.A，1971，1836)具有PW7磷钨酸盐基团的杂多阴离子(一般用磷酸盐桥接)是人们所知道的(J.Fuchs和R.Palm，Z.Naturforsch.1988，43b，1529以及R.Acerete，J.Server-Carrio，A.Vegas和M.Martinez-Ripoll，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，9386)。在化合物中的中心原子，特别是在简单Keggin型结构中的中心原子，可以在很宽的范围内变化。在Dawson型结构中，其中心原子大多数是磷。在溶液中，杂多钨酸盐通常比相应的杂多钼酸盐更稳定。其它金属的杂多化合物，例如铌和钒，也已经制备出来，但通常只是在更加受限制的PH范围内是稳定的。目前，我们有了意外的发现，即含有一个“中心”(在以下列举的结构类型实例中用X表示)的杂多钨酸盐多阴离子，对属于黄热病病毒科是活泼的，特别是它们能抑制这类病毒的复制作用，停止某种感染的发展。按照本专利技术，提供了用于治疗和预防与黄热病毒有关系的一类组合物，它们含有由以下的1至12的通式所选择出的一种或多种杂多钨酸盐化合物活性组分，或它们的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种为治疗和预防与黄热病病毒有联系的感染的方法，其特征在于，它包括了对需要这种治疗和预防的病人服一种或多种选自通式１至１２的化合物，及其二聚物，异构体，溶剂化物，或还原态化合物：１．）Ａ↓［ｎ］［ＹＭＸＷ↓［１１］Ｏ↓［３９］］其中Ｘ＝Ｂ↑［Ⅲ］，Ｐ↑［Ⅴ］，Ｓｉ↑［Ⅳ］，Ｇｅ↑［Ⅳ］，Ｚｎ↑［Ⅱ］，Ｃｏ↑［Ⅱ］，Ｃｏ↑［Ⅲ］，Ｆｅ↑［Ⅲ］，Ｇａ↑［Ⅲ］，Ｔｉ↑［Ⅳ］，或Ｚｒ↑［Ⅳ］，Ｍ＝Ｍｎ↑［Ⅱ］，Ｍｎ↑［Ⅲ］，Ｆｅ↑［Ⅱ］，Ｆｅ↑［Ⅲ］，Ｃｕ↑［Ⅱ］，Ｃｏ↑［Ⅱ］，Ｃｏ↑［Ⅲ］，Ｇａ↑［Ⅲ］，Ｎｉ↑［Ⅱ］，Ｚｎ↑［Ⅱ］，Ｔｉ↑［Ⅳ］，Ｚｒ↑［Ⅳ］，Ａｌ↑［Ⅲ］，Ｉｎ↑［Ⅲ］，Ｖ↑［Ⅳ］，Ｖ↑［Ⅴ］，Ｍｏ↑［Ⅵ］，Ｐｂ↑［Ⅱ］，Ｎｂ↑［Ⅴ］，Ｙ＝配位体２．）Ａ↓［ｎ］［Ｍ（ＸＷ↓［１１］Ｏ↓［３９］）↓［２］］其中Ｘ＝Ｇａ↑［Ⅲ］，Ｐ↑［Ⅴ］，Ｓｉ↑［Ⅳ］，Ｇｅ↑［Ⅳ］，ｏｒＴｉ↑［Ⅳ］，Ｍ＝Ｌａ↑［Ⅲ］，Ｃｅ↑［Ⅲ］，Ｃｅ↑［Ⅳ］，Ｐｒ↑［Ⅲ］，Ｓｍ↑［Ⅲ］，Ｎｄ↑［Ⅲ］，Ｅｕ↑［Ⅲ］，Ｇｄ↑［Ⅲ］，Ｔｂ↑［Ⅲ］，Ｄｙ↑［Ⅲ］，Ｈｏ↑［Ⅲ］，Ｔｍ↑［Ⅲ］，或Ｙｂ↑［Ⅲ］，３．）Ａ↓［ｎ］［ＸＭ↓［２］Ｗ↓［１０］Ｏ↓［４０］］。其中Ｘ＝Ｐ↑［Ⅴ］，Ｓｉ↑［Ⅳ］，或Ｖ↑［Ⅴ］，Ｍ＝Ｔｉ↑［Ⅳ］，Ｚｒ↑［Ⅳ］，Ｖ↑［Ⅴ］，Ｚｎ↑［Ⅱ］，Ｃｏ↑［Ⅱ］，Ｆｅ↑［Ⅱ］，或Ｆｅ↑［Ⅲ］。４．）Ａ↓［ｎ］［ＸＭ↓［３］Ｗ↓［９］Ｏ↓［４０］］其中Ｘ＝Ｐ↑［Ⅴ］，Ｆｅ↑［Ⅲ］，Ｓｉ↑［Ⅳ］，或Ｖ↑［Ⅴ］。Ｍ＝Ｖ↑［Ⅴ］，Ｆｅ↑［Ⅲ］，Ｎｂ↑［Ⅴ］，Ｃｒ↑［Ⅲ］，Ｚｒ↑［Ⅳ］，或Ｔｉ↑［Ⅳ］。５．）Ａ↓［ｎ］［Ｘ↓［２］ＭＷ↓［１７］Ｏ↓［６２］］其中Ｘ＝Ｐ↑［Ⅴ］。Ｍ＝Ｃｏ↑［Ⅱ］，Ｃｏ↑［Ⅲ］，Ｎｉ↑［Ⅱ］，Ｚｎ↑［Ⅱ］，Ｍｎ↑［Ⅱ］，Ｍｎ↑［Ⅲ］，Ｆｅ↑［Ⅲ］，Ａｌ↑［Ⅲ］，Ｇａ↑［Ⅲ］，Ｉｎ↑［Ⅲ］，Ｔｉ↑［Ⅳ］，Ｚｒ↑［Ⅳ］，Ｖ↑［Ⅴ］，Ｍｏ↑［Ⅵ］，或ｎ↑［５］－ＲＣ↓［５］Ｈ↓［４］Ｔｉ，其中Ｒ＝有机基６．）Ａ↓［ｎ］［Ｍ（Ｘ↓［２］Ｗ↓［１７］Ｏ↓［６１］）↓［２］］其中Ｘ＝Ｐ↑［Ⅴ］Ｍ↑＝Ｅｕ↑［Ⅲ］，Ｃｅ↑［Ⅲ］，Ｃｅ↑［Ⅳ］，Ｓｍ↑［Ⅲ］，或其它稳定的镧系金属离子７．）Ａ↓［ｎ］［Ｘ↓［２］Ｍ↓［３］Ｗ↓［１５］Ｏ↓［６２］］其中Ｘ＝Ｐ↑［Ⅴ］。Ｍ＝Ｖ↑［Ⅴ］，Ｔｉ↑［Ⅳ］，Ｍｏ↑［Ⅵ］，或Ｎｂ…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H韦高尔德，AI巴塞洛米厄斯，G霍兰，PJ赖特，SM马库斯乔，
申请(专利权)人：联邦科学和工业研究组织，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]