异羟肟酸衍生物制造技术

＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的异羟肟酸衍生物及其可药用的盐。式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和ｎ定义同说明书。它们是胶原酶抑制剂，可用于控制或预防变性关节疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎，或用于治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及异羟肟酸衍生物。本专利技术所提供的异羟肟酸衍生物是下式化合物及其可药用的盐 式中R1代表一个5元或6元N-杂环，该环(a)是通过N原子连接的，(b)任选地含有N、O和/或S作为在一个或数个不毗邻该连接N原子的位置上的附加杂原子，(c)在毗邻该连接N原子的一个或两个C原子上有氧取代及(d)是任选地苯稠合的，或在一个或多个其它C原子上任选地有低级烷基或氧取代，和/或在任何附加N原子(一个或多个)上任选地有低级烷基或芳基取代;R2代表低级烷基，而R3代表低级烷基或芳基;或者NR2R3代表一个饱和的5元、6元或7元杂环，该环中任选地含有-NRa、-O-、-S-、-SO-或-SO2-;和/或该环可任选地由下列基团取代羟基、低级烷氧基、氧代、缩酮化的氧代、氨基、一(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羟甲基、低级烷氧甲基、氨基甲酰基、一(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基或肟基;Ra代表氢、低级烷基、低级烷酰基、芳基-低级烷酰基、低级烷氧基羰基、芳基-低级烷氧基羰基或一(低级烷基)氨甲酰基;R4、R5、R6和R7各自代表氢或甲基，前提是它们中至少两个代表氢;和n为1～4。式Ⅰ化合物具有有价值的药理性质。具体地说，它们是胶原酶抑制剂，可用于控制或预防变性关节疾病，如类风湿性关节炎的骨关节炎，或用于治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化。本专利技术的目的是式Ⅰ化合物及其可药用的盐，和它们作为治疗活性物质的应用;所述化合物及盐的制备方法;用于所述方法中的中间体;含有所述化合物和盐的药物及这些药物的制备;以及所述化合物和盐在控制或预防疾病或改善健康状况中的应用，尤其是在控制或预防变性关节疾病或治疗侵入性肿瘤或动脉粥样硬化中的应用，或者用于制备控制或预防变性关节疾病或治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化的药物。本说明书中单独使用或组合使用的“低级烷基”这一术语，系指含有最多6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。单独使用或组合使用的“低级烷氧基”这一术语，系指含有最多6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。“芳基”这一术语系指苯基，它任选地有诸如低级烷基、低级烷氧基和/或卤素即氟、氯、溴或碘取代基。“低级烷酰”这一术语单独使用或组合使用时系指从含有多达6个碳原子的链烷酸衍生出的酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。缩酮化的氧取代基可以是诸如亚乙二氧基。式Ⅰ化合物与碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙和氢氧化镁)、氢氧化铵等，生成可药用的盐。碱性的式Ⅰ化合物与酸生成可药用的盐。作为这样的盐，要考虑的不仅有与无机酸如氢卤酸(如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等生成的盐，而且也有与有机酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等生成的盐。式Ⅰ化合物至少含有两个不对称碳原子，因而能以旋光对映体、非对映异构体或外消旋体等形式存在。本专利技术旨在包括所有这些形式。优选的式Ⅰ化合物是其中N杂环R1任选地含有一或两个N原子、一个N原子和一个O原子或一个O原子作为附加的杂原子。特别优选的R1所代表的环是具下式的环 式中R8和R9各自代表氢或合在一起代表一个附加的键或一个稠合苯环的剩余部分;R10代表氢、低级烷基或芳基;X代表-CO-、-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-O-;Y代表-O-、-NH-或-N(低级烷基)-。这样的环的实例是2-氧代-1-吡咯烷基、2，5-二氧代-1-吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基、3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基和2，6-二氧代哌啶子基。特别优选式(b)和(c)的那些环，尤其是苯二甲酰亚氨基、1，2-二甲基3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基或3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。优选的式Ⅰ的化合物是其中NR2R3代表一个先前所定义的5元、6元或7元环饱和杂环。这样的环包括1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、六氢-1-哒嗪基、吗啉代、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基-1-氧化物、四氢-1，4-噻嗪-4-基-1，1-二氧化物和八氢-1-吖辛因基。它们可以按前面所给出的方式进行取代，例如，2-(甲基氨基甲酰基)-1-吡咯烷基、2-(羟甲基)-吡咯烷基、4-羟基哌啶子基、2-(甲基氨基甲酰基)哌啶子基、4-肟基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺癸烷-8-基、六氢-3-(甲基氨基甲酰基)-2-哒嗪基和六氢-1-(苄氧基羰基)-2-哒嗪基。特别优选的式Ⅰ化合物是其中NR2R3代表一个6元饱和杂环，特别是吗啉代、四氢-1，4-噻嗪-4-基、4-羟基哌啶子基或六氢-3-(甲基氨基甲酰基)-2-哒嗪基。优选的式Ⅰ化合物是其中R4、R5和R7均代表氢、而R6代表甲基。此外，优选的式Ⅰ化合物是其中n代表1或2。最优选的式Ⅰ化合物是4--4-甲基戊酰基]吗啉;4--4-甲基戊酰基]-四氢-1，4-噻嗪;1--4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇;1--4-甲基戊酰基]-哌啶;4--4-甲基戊酰基]四氢-1，4-噻嗪;六氢-2--4-甲基戊酰基]-N-甲基-3(S)-哒嗪甲酰胺;和1--4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。按照本专利技术所提供的方法，式Ⅰ的化合物及其可药用的盐是如下制备的(a)使通式Ⅱ的一种酸与通式Ⅲ的化合物反应， 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6和n的定义如前所述，式中Z代表氢、三(低级烷基)甲硅烷基或二苯基(低级烷基)甲硅烷基，而且在需要的情况下，使反应产物中存在的任何二苯基(低级烷基)甲硅烷基断裂掉;或(b)将通式Ⅳ的化合物催化氢化氢化 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6和n的意义如前所述，Bz代表苄基，而且，如果需要，将所得到的式Ⅰ化合物转化成可药用的盐。根据本方法实例(a)，式Ⅱ的一种酸与式Ⅲ的一种化合物的反应可用已知方式进行，例如在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺等中，在缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下，在约0℃至约室温下用羟基苯并三唑进行。优选的式Ⅲ化合物是其中Z代表氢、叔丁基-二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的化合物。当使用Z代表三(低级烷基)甲硅烷基的式Ⅲ化合物时，这个基团在反应期间和后处理过程中断裂掉，直接得到式Ⅰ化合物。另一方面，当使用Z代表二芳基(低级烷基)甲硅烷基的式Ⅲ化合物时，这个基团仍留在反应产物中，随后必须用已知方法，例如借助于氟离子使之断裂。根据本方法实施方案(b)，式Ⅳ化合物的催化加氢可以用已知的方法进行;例如在惰性有机溶剂中，在一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其可药用的盐：＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑［１］代表一个５元或６元Ｎ－杂环，该环（ａ）是通过Ｎ原子连接的，（ｂ）任选地含有Ｎ、Ｏ和／或Ｓ作为在一个或数个不毗邻该连接Ｎ原子的位置上的附加杂原子，（ｃ）在毗邻该连接Ｎ原子的一个或两个Ｃ原子上有氧取代及（ｄ）是任选地苯稠合的，或在一个或多个其它Ｃ原子上任选地有低级烷基或氧取代，和／或在任何附加Ｎ原子（一个或多个）上任选地有低级烷基或芳基取代；Ｒ↑［２］代表低级烷基，而Ｒ↑［３］代表低级烷基或芳基，或者ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］代表一个饱和的５元、６元或７元杂环，该环中任选地含有－ＮＲ↑［ａ］、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－；和／或该环可任选地由下列基团取代；羟基、低级烷氧基、氧代、缩酮化的氧代、氨基、一（低级烷基）氨基、二（低级烷基）胺基、羧基、低级烷氧基羰基、羟甲基、低级烷氧甲基、氨基甲酰基、一（低级烷基）氨基甲酰基、二（低级烷基）氨基甲酰基或肟基；Ｒ↑［ａ］代表氢、低级烷基、低级烷酰基、芳基－低级烷酰基、低级烷氧基羰基、芳基－低级烷氧基羰基或－（低级烷基）氨甲酰基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自代表氢或甲基，前提是它们中至少两个代表氢；和ｎ为１～４。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ布罗赫斯特，WH约翰逊，PA布朗，G罗顿，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]