有药理活性的α-[叔-氨基甲基]-苯甲醇衍生物制造技术

＊＊＊Ⅰ本发明专利技术公开了通式Ⅰ的化合物及其生理适用的盐和制备它们的方法，它们用作治疗物质（特别是流尿控制剂），它们用于制备流尿控制药物和含有它们的药用组合物。其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］的定义同说明书。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有药理性质的新的α-叔-氨基甲基-苯甲醇衍生物及它们的制备方法。本专利技术还涉及含有此类衍生物的药用组合物以及使用它们的治疗方法。尿失禁是一种男人和女人的常见病，或多或少的尿不自主地从膀胱排出。主要有两种类型的尿失禁，即催促失禁和张力失禁。很少有药物适有于后种类型失禁的治疗并且发现这些药物的药效低且副作用大。DD-A-210031公开了有药理活性的1-芳基-2-氨基乙醇类化合物的制备方法。该文具体描述了苯基乙醇氨类化合物，其中苯环上可以不被取代或者在苯环的2位或4位上单取代或者在苯环的3，4和5位三取代。EP-A-103830公开了具有促进生长作用的苯基乙醇氨衍生物。其中没有具体描述苯环2和3位上双取代的化合物。EP-A-213108公开了含有α-和/或β-拟交感神经药物(以苯基乙醇氨类衍生物形式)的药用配方，唯一的一个具体提到的化合物是1-(3′-羟基苯基)-2-氨基乙醇。US-A-4349549公开了具有升压活性的ω-芳基-ω-羟基烷基-螺环哌啶杂环类化合物。根据本专利技术业已发现，新的一类2，3-二取代的α-(叔-氨基甲基)-苯甲醇衍生物具有使之适用于治疗与尿失禁有关的疾病的性质，并且此类新的衍生物比本领域现有药品具有更高的药效和更低的副作用。本专利技术的一个方面是提供具有下列通式Ⅰ的新化合物 其中R1选自烷基，烷氧基，链烯基氧基，芳基烷氧基，烷基硫基和链烯基硫基。R2选自卤素，羟基，烷基，烷氧基，链烯基氧基，烷基硫基，链烯基硫基，烷基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基和芳基。R3和R4或者分别代表烷基或链烯基，或者R3和R4互相联接形成含有氨原子的杂环体系，任选地含有一个或更多的其它杂原子;以及它们的生理学可接受的盐。本专利技术的另一方面是提供了具有上述通式Ⅰ的可作药用的化合物，特别是作为排尿控制剂。本专利技术的另一方面还提供了治疗患有与尿失禁有关疾病的生物体的方法，这种方法包括给所说的生物体施予有效量的具有上述通式Ⅰ的化合物。本专利技术还有一个方面是提供了一种药用组合物，这种组合物包含有一种或多种具有上述通式Ⅰ化合物作为活性成分，最好还有药学适用的载体以及，如果需要，其它有药理活性的药物。本专利技术还有一个方面是提供了具有上述通式Ⅰ化合物的应用，即用于制造治疗排尿控制失调的药物。本专利技术还有一个方面是提供了具有上述通式Ⅰ的化合物的制备方法。如上述所定义的具有通式Ⅰ的化合物中，术语烷基，无论单独或以结合形式出现(例如烷基硫基，烷基氨基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基)，均指包括直链与支链的饱和烃基。烷基的实际例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基，正已基，术语链烯基，无论单独或以结合形式出现(例如链烯基氧基和链烯基硫基)，均指包括直链和支链的含有一个或多个不饱和键的烃基。链烯基的实际例子有乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，已烯基，甲基丙烯基，乙基丁烯基。术语烷氧基，无论单独或以结合形式出现(例如芳基烷氧基)，均指包括直链和支链的饱和的烷氧基。烷氧基的实际例子有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正已氧基。术语链烯基氧基指的是包括直链和支链的含有一个或多个不饱和键的链烯基氧基。链烯基氧基的实际例子有乙烯基氧基，丙烯基氧基，丁烯基氧基，戊烯基氧基，已烯基氧基，甲基丙烯基氧基，乙基丁烯基氧基。术语芳基，无论单独或以结合形式出现，均指包括芳香族的体系，它既可是杂环的也可是仅含碳的。杂环芳香族体系的实际例子是噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，三唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，噁二唑，苯并噁唑。仅含碳的芳香族体系的实际例子是苯基和萘基。术语酰基指的是包括直链，支链或环状的饱和或不饱和的或者芳香的酰基。酰基的实际例子是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，琥珀酰基，巴豆酰基，肉桂酰基，苯甲酰基。术语卤素指的是包括氟，氯，溴和碘。R1最好选自烷氧基和含有1～5个碳原子的低级烷基硫基。R2最好选自卤素，烷氧基，烷基硫基，三氟甲基，氰基，硝基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基和低级酰基;最好是含有1～5个碳原子的低级烷基，低级酰基和低级烷氧基。R3和R4最好分别选自由含有1～5个碳原子的低级烷基构成的基团，或者R3和R4与氮原子一起形成一个5元或6元的杂环，例如吡咯烷，哌啶，吗啉。通式Ⅰ包括对映体和消旋体形式。式Ⅰ化合物(含有可成盐的碱性氮原子)也可以是适用于药理应用的盐的形式。下列的具体化合物是优选的α--2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙氧基-苯甲醇;α-〔(二乙基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-苯甲醇;3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;3-氯-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-〔(N-乙基-N-甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-〔(二乙基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-3-硝基-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙基硫基-3-甲氧基-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基磺酰基-苯甲醇;α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基亚磺酰基-苯甲醇。具有通式Ⅰ的化合物可由经典方法制备，特别地可根据下列方法a至方法e制备。方法a通式Ⅱ的化合物(其中R1和R2定义同前所述)与具有通式为HNR3R4的胺(其中R3和R4定义同前所述)反应，生成具有通式Ⅰ的化合物。 方法b通式Ⅲ的化合物(其R1，R2，R3和R4定义同前所述)还原成通式Ⅰ的化合物。 方法c具有通式Ⅳ的化合物(其中R1和R2定义同前所述)与具有反应活性的叔胺NR3R4R5(其中R3，R4和R5分别是低级烷基或者R3与R4一起形成一个饱和环体系)的衍生物反应，生成具有通式Ⅰ的化合物。 方法d将通式Ⅴ的化合物(其中R1，R2，R3，R4定义同前所述，Q是氧或者硫)还原成通式Ⅰ的化合物。 方法e通式Ⅵ的化合物(其中R1和R2定义如前所述)与醛还原烷基化生成通式Ⅰ的化合物。 以上方法a(在后面实施例1中将进一步说明)可以通过将反应试剂混和而实现，或者将反应试剂溶解或悬浮于惰性溶剂(例如醇类，例如乙醇，水，二甲基亚砜，乙腈等)中，也可采用一种以上的混合溶剂。反应的合适温度范围为约20-150℃之间，通常为约20-100℃之间。所得的产物可用通常的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］选自烷基，烷氧基，链烯基氧基，芳基烷氧基，烷基硫基和链烯基硫基；Ｒ↑［２］选自卤素，羟基，烷基，烷氧基，链烯基氧基，烷基硫基，链烯基硫基，烷基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基亚碘酰基，烷基磺酰基和酰基。Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］或者分别代表烷基或链烯基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］互相连接并与氮原子形成杂环体系，任选地可含有一个或更多其它杂原子；也可是它们的生理学适用的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NE韦尔曼，BCH西约格伦，LG诺，GL佩森，
申请(专利权)人：法玛西亚普强AB公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]