1,3,4-苯并三氮杂**-5(4H)-酮衍生物及其制备方法技术

＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术涉及外消旋的或光学活性的１，３，４－苯并三氮杂＊－５（４Ｈ）－酮衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、以及所说化合物在治疗疾病以及在含有所说化合物作为活性剂的药物组合物的制备方面的应用。本发明专利技术的新化合物对应于通式（Ⅰ），其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和虚线的定义如说明书中所述。通式（Ⅰ）的１，３，４－苯并三氮杂＊－５（４Ｈ）－酮衍生物影响循环系统，并具有抗心绞痛、抗高血压和使周围血管舒张的作用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及外消旋或光学活性的1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、所说化合物在治疗疾病以及制备含有所说化合物作为活性剂的药物组合物方面的应用。本专利技术的一个特色是提供通式(Ⅰ)的外消旋或光学活性的新的1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮衍生物、它们的互变异构体、外消旋和光学活性的异构体及其可能的混合物，以及所有这些化合物的酸加成盐。 其中R1代表氢或任选带有一个吡啶基或苯基取代基的直链或支链C1-4烷基，后者可被一个卤原子或一个烷氧基取代;R2代表氰亚氨基;R3代表氢、任选被一个卤原子或被一个式R5O或R6R7N基团所取代的直链或支链C1-4烷基，其中R5代表氢、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一个卤原子或一个或多个烷氧基所取代;R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或R6R7N一起形成一个5-至7-元杂环基团，其上任选含有一个氧原子或一个式R8N基团，其中R8代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直链或支链C1-4烷基;R4代表C1-4烷基;并且虚线不代表一个价键;或者R2代表式R9R10N的基团，其中R9和R10独立地是氢、苯基或任选地被吡啶基或苯基取代的直链或支链C1-10烷基(在上述吡啶基或苯基上任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基);或者R9R10N一起形成一个任选含有一个氧原子或式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基;或者R9R10N一起形成一个式N＝C(NR12R13)NH2的基团，其中R12和R13独立地是氢或任选被吡啶基取代的直链或支链C1-10烷基;或者NR12R13一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11的定义如上所述;R3代表氢、吡啶基羰基或C1-4烷基，后者可任选被式R14O或R15R16N的基团所取代，其中R14代表可任选被一个或多个烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，R15和R16可独立地代表氢或C1-4烷基，或者R15R16N一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R17N的基团的5-至7-元杂环基团，其中R17代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3代表的C1-4烷基是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代;R4代表C1-4烷基;并且虚线代表一个价键，结果取代基R1即被省略;条件是如果R9和R10相同，它们不为氢。本专利技术的化合物影响循环系统，更具体地说，它们具有抗心绞痛、抗高血压和使周围血管舒张的作用。对于通式(Ⅰ)化合物中优选的一组属于以下化合物，其中虚线代表一个价键;R2代表任选带有吡啶基取代基的烷氨基、任选地被一个烷氨基、哌啶基或高哌嗪基取代基所取代的氨基亚甲氨基;R3代表氢、带有吡啶基、三甲氧基苯甲酰基或苯基哌嗪基取代基的C1-4烷基;R4代表甲基。通式(Ⅰ)化合物的优选典型是下述衍生物及其可药用酸加成盐2--4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮，2--4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮，2--3--4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮，2-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮，2--3-(2-吡啶基甲基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮，2-(3-吡啶基甲氨基)-3--4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮。2-氰亚氨基、2-(取代的氨基)-和2-氨基亚甲氨基-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮衍生物迄今还未在技术文献中被描述过，而且已知的2-氨基-1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮属于一类迄今很少被研究过的化合物。2-氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂 -5-酮的合成已在J.Pharm.Sci.和公开的日本专利申请第82-109，772号(C.A.97，216，249P)中被描述过，按照这些参考资料，2-氨基苯酰肼衍生物分别是用溴化氰(bromocyane)和二硫化碳进行环化的。这样得到的2-氨基化合物的进一步的取代反应没有被描述过，唯一一个被描述过的单取代2-氨基衍生物，即2-苯氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂 -5-酮的结构已被证明是错误的。此化合物迄今尚未被制备过。众所周知在世界上的许多国家中有愈来愈多的人患有文明社会所特有的心血管疾病。在这类疾病中心绞痛、高血压和气喘病折磨着相当大的一部分人。为治疗这些疾病，对心脏和肺有选择性效应的平滑肌松弛剂将是必须的。具有K+通道开放效应的化合物能满足这些需要。根据药理和临床试验结果，这些物质具有支气管和冠状动脉扩张作用，并在治疗心绞痛中已证实它们的活性比硝酸酯类化合物更为持久。现在已令人惊奇地发现，本专利技术的新的1，3，4-苯并三氮杂 类大大减少了心脏动作电位极化恢复至50%和90%所需的时间，即它们具有Ca2+的拮抗剂和K+通道开放效应。这种双重活性特征在治疗中是十分有益的，因为Ca2+拮抗剂组份可减轻不良的副作用(心动过速和所谓“首次剂量效应”)，这种副作用是只具有K+通道活化活性药物(例如Pinacidil)的特征。本专利技术的进一步的特色是提供一种制备通式(Ⅰ)的外消旋或光学活性的新的1，3，4-苯并三氮杂 -5(4H)-酮衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如上所述，它包括(a)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4与前面的N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅱ)化合物 其中R1、R3和R4的定义如上所述，与通式(Ⅲ)化合物进行反应， 其中R18代表烷硫基或芳氧基;或者b)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，条件是R1和/或R3不是氢，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1和/或R3代表氢，R4的定义如上所述)与一通式(Ⅳ)化合物进行反应，其中R19与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R3的定义相同，只是它不能代表氢，X代表卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或任何其它的离去基团;或者c)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，而R2、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅰ)化合物(其中的虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同)与通式(Ⅴ)的胺进行反应， 其中R9和R10的定义如上所述;或者d)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，R3代表吡啶基羰基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的新的外消旋或光学活性的１，３，４－苯并三氮杂＊－５（４Ｈ）－酮衍生物、它们的互变异构体、可能的混合物及其酸加成盐。＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢或任选带有一个吡啶基或苯基取代基的直链或支链Ｃ↓［１－４］烷基，其中后者可被一个卤原子或一个烷氧基取代；Ｒ↑［２］代表氰亚氨基；Ｒ↑［３］代表氢、任选被一个卤原子或被一个式Ｒ↑［５］Ｏ或Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］Ｎ基团所取代的直链或支链Ｃ↓［１－４］烷基，其中Ｒ↑［５］代表氢、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一个卤原子或一个或多个烷氧基所取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地是氢或Ｃ↓［１－４］烷基，或Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］Ｎ一起形成一个５－至７－元杂环基团，其上任选含有一个氧原子或一个式Ｒ↑［８］Ｎ基团，其中Ｒ↑［８］代表氢、Ｃ↓［１－４］烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者Ｒ↑［３］是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直链或支链Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［４］代表Ｃ↓［１－４］烷基；并且虚线不代表一个价键；或者Ｒ↑［２］代表式Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］Ｎ的基团，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地是氢、苯基或任选地被吡啶基或苯基取代的直链或支链Ｃ↓［１－１０］烷基（在上述吡啶基或苯基上任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基）；或者Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］Ｎ一起形成一个任选含有一个氧原子或式Ｒ↑［１１］Ｎ基团的５－至７－元杂环基团，其中Ｒ↑［１１］代表氢、Ｃ↓［１－４］烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基；或者Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］Ｎ一起形成一个式Ｎ＝Ｃ（ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］）ＮＨ↓［２］的基团，其中Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地是氢或任选被吡啶基取代的直链或支链Ｃ↓［１－１０］烷基；或者ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式Ｒ↑［１１］Ｎ基团的５－至７－元杂环基团，其中Ｒ↑［１１］的定义如上所述；Ｒ↑［３］代表氢、吡啶基羰基或Ｃ↓［１－４］烷基，后者可任选被式Ｒ↑［１４］Ｏ或Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］Ｎ的基团所取代，其中Ｒ↑［１４］代表可任选被一个或多个烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］可独立地代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］Ｎ一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式Ｒ↑［１７］Ｎ的基团的５－至７－杂环基团，其中Ｒ↑［１７］代表氢、Ｃ↓...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I波迪，E加尔，M加尔，L贾斯力斯，A杰那科维斯，A基斯，A米科洛斯，G马特，I帕拉吉，G拉布罗茨基，A西迈，E蒂汉尼伊，
申请(专利权)人：埃吉斯制药公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]