含有杂环基团的亚烷基二胺衍生物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一类上式代表的有效治疗排尿困难的新的亚烷基二胺衍生物：其中：Ｒ↑［１］是氢、烷基或取代或未取代的苯基、萘基或芳族杂环基团；Ｒ↑［２］是取代或未取代的苯基、萘基或芳族杂环基团；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］代表氢原子、烷基、芳烷基或芳基；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成取代或未取代的５－７员杂环基团；Ｘ是０、Ｓ或－ＮＨ－；Ｙ是０或Ｓ；Ｚ是－ＣＨ↓［２］－、－ＣＯ－或－ＣＳ－；ｍ是０－４的整数；ｎ是０－４的整数；ｒ为０或１；ｐ和ｑ为０－５的整数，但ｐ和ｑ之和应为１－５。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的亚烷基二胺衍生物，其制备方法和用于治疗排尿困难的含以所说衍生物或其药学上适用的盐作为活性成分的药物。迄今为止，人们知道黄酮哌酯盐酸盐和盐酸羟丁宁能抑制泌尿道收缩。所以将其用作排尿困难的药物。然而，此药物的作用是直接对膀胱周围的，所以对于消化器官等有时也会引起副作用。最近，公告号为1(1989)-319418的日本专利披露了下述结构式的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物和其药学上接受的盐用于治疗排尿困难是有效的 其中的RK为有3-8个碳原子的直链或支链烷基;XK为氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基;nk为4、5或6。本专利技术的目的是提供一种能够抑制高囊内压下所发生的排尿收缩的新的亚烷基二胺衍生物和用于治疗排尿困难的新药物。本专利技术提供了一类由下式(1)或(2)代表的烷基二胺衍生物 其中R1代表氢原子、烷基或带有从下述一组基团中选出的相同或不同的1至5个取代基的苯基、萘基或芳族杂环基团烷基、卤原子、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺基、烷氧基磺酰基、芳烷氧基磺酰基，芳氧基磺酰基、氨磺酰基和1H-四唑-5-基;R2为以从下述一组基团中选出的相同或不同1-5个基团为取代基的苯基、萘基或芳族杂环基团烷基、卤原子、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺基、烷氧基磺酰基、芳烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、氨磺酰基和1H-四唑-5-基;R3和R4可独立地与氢原子、烷基、芳烷基或芳基，或R3和R4一起形成含氧、硫或除与R3和R4相连的氮原子外的氮原子的5-至7-员环基，此环有1-5个相同或不同的从下述一组基团中选出的取代基烷基、芳烷基、苯基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基和氨甲酰基;X为氧原子、硫原子或亚氨基;Y为氧原子或硫原子;Z为-CH2-、-CO-或-CS-;m为0-4的整数;n为0-4的整数;r为0或1;p和q可独立地为0-5的整数，其条件为p和q之和为1-5。(1)式化合物之一为下式(3)代表的化合物 其中R1和R2可独立地为有1-5个相同或不同的取代基的苯基、萘基或芳族杂环基团，所说取代基选自下述一组基团烷基、卤原子、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺基、烷氧基磺酰基、芳烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、氨磺酰基和1H-四唑-5-基;R3和R4可独立地为氢原子、烷基、芳烷基或芳基;或R3和R4一起形成含氧原子、硫原子或除与R3和R4相连的氮原子外的氮原子的5-7员杂环基，此杂环基团有1-5个相同或不同的取代基，此取代基选自下述一组基团烷基、芳烷基、苯基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基和氨甲酰基;X为氧原子、硫原子或亚氨基;Y为氧原子或硫原子;Z为-CH2-、-CO-或-CS-;m为0-4的整数;n为0-4的整数;p和q可独立地为0-5的整数，其条件为p和q之和为1至5的整数。式(1)的另一类代表化合物为下式(4)代表的化合物 其中的R1，R2，R3，R4，X，Y，Z，m，n，p，和q与上述(1)和(2)中的定义相同。式(2)的另一类代表性化合物为下述(5)式代表的化合物 其中的R1，R2，R3，R4，X，Y，Z，m，n，p，和q的定义同上述(1)和(2)中的定义相同。式(2)的另一类代表性化合物为下述(6)式代表的化合物 其中的R1，R2，R3，R4，X，Y，Z，m，n，p，和q的定义同上述(1)和(2)中的相同。(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)式代表的亚烷基二胺衍生物和其药学上合适的盐能通过对中枢神经系统的作用(而对周围神经系统无作用)而对高囊内压下所发生的泌尿收缩予以抑制，因此可作为治疗排尿困难的优良药物。例如可以治疗排尿困难、尿失禁和神经性排尿困难、慢性前列腺炎和慢性膀胱炎等病引起的病态排尿感觉。本专利技术的(1)和(2)式代表的亚烷基二胺衍生物可用下述化合物(7)或(8)同化合物(9)反应来制备 在(7)和(8)中，R1、X、Y、Z、m和r的定义同前;(9)中的R2、R3、R4、n、p和q的定义同前，Q为可释出的基团。如卤原子，甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。本专利技术的亚烷基二胺衍生物也可用下述方法制备，即使化合物(10)或(11)同化合物(12)反应 在(10)和(11)中的R1、R2、X、Y、Z、Q、m、n、p、q和r的定义同前。(12)中的R3和R4的定义同前。本专利技术的具有通式(3)的亚烷基二胺衍生物可使式(13)的化合物同式(9)的化合物反应来制备 (13)中的R1、X、Y、Z和m的定义同前;(9)中的R2、R3、R4、n、p和q的定义同前，Q为可释出的基团。(3)式代表的本专利技术亚烷基二胺衍生物也可通过下述(14)所代表的化合物同(12)代表的化合物进行反应来制备 (14)中的R1、R2、X、Y、Z、Q、m、n、p和q的定义同前;(12)中的R3和R4的定义同前。其中的X、Y和Z分别为氧原子、氧原子和-CH2-的式(3)的亚烷基二胺衍生物可将(15)代表的化合物同由1，2-氨基醇合成2-噁唑烷酮所用的试剂进行反应来制备 其中R1，R2，R3，R4，m，n，p和q各自具有与前面相同的意义。其中的X，Y和Z分别为氧原子、硫原子和-CH2-的本专利技术式(3)亚烷基二胺衍生物可使化合物(15)同二硫化碳、氯甲酸烷基酯、光气或碳酸二烷基酯进行反应来制备。其中的X，Y和Z分别为氧原子，氧原子和-CH2-的(3)式所代表的烷基二胺衍生物可于加热下使化合物(16)进行闭环反应来制备 (16)中的R1，R2，R3，R4，m，n，p和q的定义同前。其中的X，Y和Z分别为氧原子，氧原子和-CH2-的(3)式所代表的亚烷基二胺衍生物可通过化合物(17)同式(18)化合物的反应来制备 (17)中的R1和m的定义同前;(18)中的R2，R3，R4，n，p和q的定义同前，R6为烷基。本专利技术上述式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)的亚烷基二胺衍生物可制备为药学上可接受的盐类。根据本专利技术的上述各式亚烷基二胺衍生物及其药学上可接受的盐可用于对排尿困难进行有效治疗。附附图说明图1示出了实施例1的化合物，即5-苄基-3-(-吗啉代-1-苯基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮的各种合成路线。附图2示出了图1中的小写字母所代表的化合物。下面将对上述(1)和(2)式代表的本专利技术的亚烷基二胺衍生物作进一步的介绍。在(1)和(2)式中，R1为氢原子、具有1-6个碳原子的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基等烷基、或具有1-5个相同或不同取代基的苯基、萘基或芳族杂环基团，(优选如苯基、萘基、呋喃环、噻吩环、吡啶环、唑啉环和吲哚环);R2为有1-5个相同或不同取代基的苯基、萘基或芳族杂环基团，优选如苯基、萘基、呋喃环、噻吩环、吡啶环、唑啉环和吲哚环。在(3)式中，R1和R2代表的基团为苯基、萘基或芳族杂环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）或（２）代表的亚烷基二胺衍生物＊＊＊其中Ｒ↑［１］代表：氢原子、烷基、或可有１至５个相同或不同的从下述一组基团中选出的取代基的苯基、萘基或芳族杂环基团：烷基、卤原子、卤烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、 芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺基、烷氧基磺酰基、芳烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、氨磺酰基和１Ｈ－四唑－５－基；Ｒ↑［２］代表可带有１至５个相同或不同的从下述一组基团中选出的取代基的苯基，萘基或芳族杂环基团：烷基、卤原子、卤烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、氰基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、磺基、烷氧基磺酰基、芳烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、氨磺酰基和１Ｈ－四唑－５－基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可独立地为氢原子、烷基、芳烷基或芳基。或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成含氧原子，硫原子或除与Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相连的氮原子之外的氮原子的可有从下述一组基团中选出的１至５个相同或不同取代基的５至７员环：烷基、芳烷基、苯基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基和氨基甲酰基；Ｘ代表：氧原子、硫原子或亚氨基；Ｙ代表氧原子或硫原子；Ｚ代表－ＣＨ↓［２］－，－ＣＯ－或－ＣＳ－；ｍ是０至４的整数；ｎ是０至４的整数；ｒ为０或１；ｐ和ｑ可独立地为０至５的整数，其条件是ｐ＋ｑ之和为１至５。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：真崎光夫，三宅雅久，天童厚，武田裕光，石田美知子，崎温彦，
申请(专利权)人：日本化学医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]