芳酰胺衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ芳酰胺衍生物、其盐以及含有该衍生物或盐的高脂血治疗剂。 本发明专利技术化合物因其良好的胆甾醇降低作用、甘油三酯降低作用以及很高的安全性可用于治疗和预防高脂血。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的芳酰胺衍生物及其盐，以及含有该衍生物或盐的高脂血治疗剂，该治疗剂显示出良好的抗高脂血作用。已知有许多药物是用作高脂血治疗剂。在临床上使用药物治疗高脂血时，为了适当地选择一种适用于这一治疗的药物，必须考虑到疾病的状况以及药物的作用机制。一般来说，服药的目的在于降低总的血清胆甾醇(TC)水平，降低甘油三酯水平，或者是降低以上二者的水平，从而相应地选择药物。最近，血甘油三酯过多作为动脉硬化、冠状疾病、脑血管疾病、肥胖和与高脂血相关的其它疾病的致病因素已引起人们关注，而且从预防和治疗与高脂血相关的疾病的角度考虑，降低血液中甘油三酯水平的重要性已得到承认。目前已开发出安妥明型药物，用以降低血液甘油三酯水平，且安妥明、clinofibrate、phenofibrate、bezafibrate等已应用于临床。但是，这些安妥明型药物具有不利的副作用，如引起胃肠紊乱和肝脏紊乱，而且，为了获得一定的临床效果必须大量服用，且效果仍不令人满意。因此，仍然需要具有良好的抗高脂血作用及良好的安全性的高脂血治疗剂。在上述情况下，本专利技术人合成了许多芳酰胺衍生物，并对其抗高脂血作用进行了广泛研究，结果发现下面所述的式(1)芳酰胺衍生物或其盐具有良好的降低血液胆甾醇水平和甘油三酯水平作用，非常安全且可用作与动脉硬化、心肌梗塞、高血压和脑血管疾病相关的高脂血的治疗剂，从而导致本专利技术的完成。因此，本专利技术的目的之一是提供式Ⅰ所表示的芳酰胺衍生物及其盐 其中Ar表示基团 (其中R1、R2和R3彼此相同或不同，并各自代表氢、卤素，羟基，可被卤原子、烷氧基、链烯基、酰氨基或羧基烷氧基取代的烷基)、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基或吲哚基;Y代表基团 Q代表-O-或一单键;Z代表C1-C3亚烷基或基团 ，其中R5和R6各自独立代表一烷基;R4代表羟基、烷氧基或-NH(CH2)mCOOH，其中m为1-3。本专利技术的另一个目的是提供一种高脂血治疗剂，它以上述芳酰胺衍生物(1)或其生理上可接受的盐作为活性成分。本专利技术的再一个目的是提供上述芳酰胺衍生物(1)或其生理上可接受的盐作为药物活性成分的应用。本专利技术还有一个目的，即提供一种治疗高脂血的方法，它包括将上述芳酰胺衍生物(1)或其生理上可接受的盐作为活性成分给需要治疗的个体服用。式Ⅰ中，烷基优选为直链或支链，并有1-6个碳原子(以下称作C1-C6，类似简化将其整个说明书中使用)，烷基的具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。被卤素取代的烷基优选为被1-3个卤原子取代的C1-C6直链或支链烷基，其具体例子包括三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。羧基烷氧基优选总共有2-7个碳原子，其具体例子包括羧甲氧基、羧乙氧基、羧丙氧基等，烷氧基优选为C1-C6直链或支链烷氧基，其具体例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基等。链烯基优选有2-6个碳原子，其具体例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。酰氨基优选为有2-6个碳原子的烷酰氨基，其具体例子包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。C1-C3亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。而且，在式(1)中，Ar的优选例子包括 或吡啶基，更优选基团 其中R7代表氢原子、卤素或烷基，最优选被卤素取代的苯基。尤其优选的Y基团包括 尤其优选的Q包括-O-。尤其优选的Z包括基团 尤其是 优选的R4包括羟基和烷氧基，尤其是羟基。对芳酰胺衍生物(1)的盐没有特殊限制，只要它们是生理上可接受的就行，其例子包括碱金属盐、无机酸盐、有机酸盐等。碱金属盐的具体例子包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。无机酸盐的具体例子包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等。有机酸盐的具体例子包括草酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。本专利技术式(1)化合物的具体例子包括2-(1-苯甲酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-(1-苯甲酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，3-｛1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，4-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，2-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸，3-｛1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基｝α，α-二甲基苯氧基乙酸异丙酯，4-｛1-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的芳酰胺衍生物或其盐：＊＊＊ （１）其中Ａｒ代表基团＊＊＊其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］相同或相异，且各自独立代表氢原子、卤素原子、羟基，可被卤素原子、烷氧基、链烯基、酰氨基或羧基烷氧基取代的烷基，萘基， 吡啶基，呋喃基，噻吩基，喹啉基或吲哚基，Ｙ代表基团＊＊＊Ｑ代表－Ｏ－或单键。Ｚ代表Ｃ１－Ｃ３亚烷基或＊＊＊其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地代表烷基；Ｒ↑［４］代表羟基，烷氧基或基团－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＯＨ，其中 ｍ为１－３。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：甲本照夫，广田浩之，佐藤进，大真理，神谷英彦，水野博之，仓石忠幸，
申请(专利权)人：爱斯制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]