加速创伤愈合的组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 公开了一个加速愈合伤口的组合物，它含以（Ⅰ）式所代表的作为活性成份的化合物： 其中Ｅ代表一个氢原子，一个苯基或一个卤代苯基，一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、一个羟基或一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｘ代表一个１－咪唑基或一个１，２，４－三唑－１－基。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种加速创伤愈合的组合物。创伤是对身体的一种伤害，包括切割、胃肠道创伤、胃溃疡、烫伤、剥离、破口、切口、称为褥疮的挤压溃疡、糜烂、及由于感染引起的表面组织的损伤。特别是，对于外科手术的创伤希望通过正面的直接的处理来加速其愈合，而不是依赖其自发的愈合。因为一个病人已经经受了一次外科手术通常已相当地降低了体力。而且，褥疮不仅引起病人的痛苦，而且需为治疗承受沉重的费用。而且，在近来老年人口增加的情况下，会引起大的社会问题。治愈这些创伤一般依靠通过细胞增殖合成结缔组织和上皮组织。一种能刺激式加速受损伤处的细胞的演变和增殖的药物被认为是对治愈损伤有价值的。已知的加速创伤愈合的药物主要包括天然物质的提取物、例如芦荟、抗生素、消炎药、激肽释放酶、腺嘌呤、烟酸、尿囊素、维生素A、锌、环腺一磷衍生物(见JP-A-63-107935，JP-A-词此处是指一个“未经实质审查的公开的日本专利申请)等等，曾有人建议改进配方的改善活性成份的吸收率。随着近来多种关于皮肤组织学的阐述，也已有报导试图对手术后伤口的愈合使用一种表皮生长因素(EGF)(见JP-A-3-106823)但是，上述例举的已知的化合物未被认为对治愈创伤有足够的效力，因此，需要找出一种药物可以直接作用于改善创伤的治愈。在上述条件下，本专利技术者作了许多研究，目的在于提供一种局都使用的药物以有效地治愈皮肤创伤。结果发现一种以下述分子式(Ⅰ)所代表的化合物有完美的效果，并完成了本专利技术。本专利技术提供一种组合物以加速创伤的愈合，其中包含的活性成份是一个以分子式(Ⅰ)所代表的化合物 其中，R表示一个氢原子，一个苯基或卤代苯基，一个C1-C6烷基，一个羟基或C1-C6烷氧基;X代表一个1-咪唑基或一个1，2，4-三唑-1-基。虽然已知分子式(I)所代表的许多化合物具有抗真菌性(见美国专利4，636，519，美国专利4，738，976及日本专利JP-B-4-68308)及抗菌性(见美国专利4，636，519及美国专利4，738，976)但是没有认识到分子式(Ⅰ)的化合物具有加速皮肤创伤愈合的功效。每种(Ⅰ)式化合物包含两个几何异构体，如下面所述。在本专利技术中可以使用该化合物中的一个异构体，也可以用两个异构体混合物。 表1及表2所列可在本专利技术中使用的化合物的具体例子只是为了阐明，而不是为了限制。表中也列了这些化合物的理化性质。表中“mp”是熔点，“n0”是折射率，在核磁共振谱中的δ值(ppm)是在CDcl3中测得的，用四甲基硅烷作标准。表1 化合物号R理化性质1Hmp:125.6℃2 mp:111-112℃(E式)3 mp:119.4℃(Z式)4 mp:141,5℃(E式)5 -Cl n24D:1.60836 稠粘油状物(Z式)核磁共振δ值,3.54-4.20(m,2H),5.69(dd,1H)7.00-7.75(m,7H)7 稠粘油状物(E式)核磁共振δ值3,45-4.10(m,2H),5.76(dd,1H),7.00-7.859m,7H8 稠粘油状物(Z式)核磁共振δ值3.6-4.0(m,2H),5.22(dd,1H),6.9-7.81(m,7H)9 mp:148.8℃(E式)10 稠粘油状物(Z式)11 mp:119℃(E式)12 稠粘油状物核磁共振δ值3.6-3.9(m,2H),5.1-5.5(m,1H),6.9-7.8(m,7H)13 n13D:1.6313(Z式)14 mp:123.3℃(E式)15 CH3n24D:1.636016 n16D:1.619617 稠粘油状物(Z-式)18 稠粘滑状物(E式)核磁共振δ值:3.71(d,2H),3.82(S.3H)5.68(t,1H),6.87,7.00,6.72(唑环上每个1H,H),7.00-7.60(m,4H)19 OCH3稠粘油状物(Z式)核磁共振δ值:3.75(d,2H),3.77(s,3H),5.71(t,1H),6.74-7.60(m,7H)20 OCH3稠粘油状物(E式)核磁共振δ3.67(d,2H),3.80(s,3H),5.24(t,1H),6.70-7.65(m,7H)21 OH mp:219-221℃(E-式)表2 化合物号R理化性质22Hmp:102.6℃23 稠粘油状物24 mp:71-73℃(E式)25 mp:75-77℃(Z式)26 n19D:1.655827稠粘油状物Cl 核磁共振δ值3.82(d,2H),5.31(t,1H),7.18-7.51(m,4H),8.11(s,1H),8.39(s,1H)28 稠粘油状物29 F n20.5D:1.623230 mp:115.0℃31 CH3 n24D:1.616232 稠粘油状物33 CH2O 稠粘油状物34 HO mp:214-216℃(E式)R以邻-氯代苯基，对羟基苯基或邻-甲苯基较好。在(Ⅰ)式所代表的化合物中，那些可用(Ⅰ＇)式代表的化合物是新化合物。 式中X已如上述。本专利技术的化合物可以用已知技术转化为盐，此类盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐及硝酸盐。本专利技术加速创伤愈合的组合物可以用多种配方制备，例如，通过与在药剂学上允许的载体相结合，可以制成溶液、乳浊液、油膏、霜剂、洗剂、敷剂、片剂、丸剂、胶囊、安瓿等等。在药剂学上允许的载体的具体例子有聚乙二醇、1，2-丙二醇、硬脂酸甘油酯、鲸蜡、肉豆蔻酸异丙酯，磺基蓖麻油酸盐，硬脂醇十六醇、山黎醇单硬脂酸酯，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、二丁基羟基甲苯、磷酸氢钙、乳糖、淀粉、重氧化镁、水、葡萄糖溶液及聚乙烯醇。(Ⅰ)式化合物通常与一个基质混合，其量按重量百分比为占基质重量的0.01为至50%，以0.05%至10%较好，更好的是0.1%至3%。本专利技术的制剂可以口服或非经肠道给药，当此制剂给成年人口服时，可按病人体重每公斤体重服1-100毫克的剂量。现将本专利技术更详细地以配方举例及测试举例来说明，但是，必须理解，本专利技术不能被认为仅限于这些例子。除另行注明者外，下述所有的份数和百分数都是按重量计算的。下面叙述了(Ⅰ)式所代表的化合物的合成例子。其它化合物可以用类似美国专利4，636，519所述的方法制备。合成例子2(1-咪唑)-2-{4(羟基苯基)-1，3一二硫环戊-2-亚基}乙腈(21号化合物)的合成在40毫升二甲基亚砜中溶解4.6克(0.004克分子)1-氰甲基咪唑，3.1克(0.005克分子)二硫化碳和5.2克氢氧化钾粉末，在室温下搅拌一小时以使溶解，以制备一个二硫醇盐溶液。将此溶液在30℃滴加入一个14.8克(0.04克分子)1，2一二溴-1-(4叔丁氧基苯基)乙烷在40毫升的二甲基亚砜中的溶液中，接着搅拌2小时。向此反应混合物中加入200毫升冰水，用乙酸乙酯提取，将有机层用水洗、放在硫酸镁上干燥，浓缩以取得一个稠粘的油太的几何异构体温合物。用硅胶层析法纯化得2.4克(产率为16.8%)Z-式异构体及4.5克(产率为31.5%)E式异构体，两者都是稠粘的油状物。将所得到的E式异构体溶于10毫升三氟乙酸中，溶液于室温下搅拌一小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠的水溶液洗涤，将有机层在硫酸镁上干燥，在减压下蒸去溶剂。用乙醇将残渣重结晶，和2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种加速伤口愈合的组合物，由其活性成份为以（Ⅰ）式为代表的化合物和在药剂学上允许的载体组成：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ代表一个氢原子，一个苯基或卤代苯基、一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、一个羟基或一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｘ代表一 个１－咪唑基或一个三唑基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：濑尾明，平贺国和，古贺裕康，庭野吉巳，
申请(专利权)人：日本农药株工会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]