本发明专利技术涉及的新的萜类和大环类化合物是ＴＧＲ５的激活剂，且能用于预防和／或治疗２型糖尿病、肥胖、神经病和／或肾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的萜类和大环类化合物专利
本专利技术涉及新的天然产物和有关的半合成衍生物、包含所述化合物的药物组合 物，及单独的所述化合物和/或组合物或其与其它的抗糖尿病的治疗组合用于治疗人和其 他的哺乳动物中由TGR5信号传导所介导的疾病和病症的应用。本专利技术目的是找到具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药物的那些 化合物。本专利技术涉及可用于治疗和/或预防由GLP-I水平不足引起的疾病、诸如糖尿病的 化合物，和制备所述化合物的方法。还提供了治疗能通过激活TGR5而治疗的疾病和障碍的 方法，其包括施用有效量的本专利技术的化合物。因此需要鉴定特异性激活、调控和/或调节TGR5信号转导的小化合物，这也是本 专利技术的一个目标。此外，本专利技术的目标是用于预防和/或治疗2型糖尿病、肥胖、神经病和 /或肾病的新的化合物的制备。我们出人意料地发现分离自天然来源的新的萜类和大环类化合物以及半合成的 衍生物激活TGR5 ；因此，这些化合物尤其适合用于预防和治疗2型糖尿病、肥胖、神经病和/ 或肾病。已发现本专利技术的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。因此，本专利技术涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的 本专利技术的化合物，并涉及本专利技术的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的 应用，还涉及治疗所述疾病的方法，其包括向需要这类施用的患者施用一种或多种本专利技术 的化合物。宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物、特别是人；啮齿类动 物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验研究而言是有意义的， 在所述研究中它们提供了用于治疗人疾病的模型。
技术介绍
2型糖尿病的特征为响应于葡萄糖的胰岛素释放的缺陷，肝、脂肪和肌细胞对胰岛 素的响应的缺陷、血糖水平升高、葡萄糖耐量降低、胰岛素血液水平升高、甘油三酯升高和 脂肪组织增加。在糖尿病患者中炎性细胞因子增加。超重是2型糖尿病的主要关键预示指 标之一，且在若干项研究中述及肥胖和异常的葡萄糖耐量之间的良好的相关性。响应于葡 萄糖的胰岛素释放的缺陷是2型糖尿病中的主要缺陷。这是由于在β细胞中葡萄糖代谢 的改变造成的，还由于强化因子诸如GLP-I的释放减少。GLP-I是肠降血糖素激素，通过消 化道响应于食物而释放。其主要活性是放大胰岛素对葡萄糖的应答，但其大多数其他的作 用可有助于改善2型糖尿病患者的血糖控制刺激胰岛细胞增殖和新生、抑制β细胞凋亡、 抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制食物和水摄入、增加外周组织中葡萄糖摄入。最近 GLP-I被确定为神经保护/神经营养性因子，并与学习和记忆改善相关。众多研究已经证明了使用GLP-I的治疗在2型糖尿病的动物模型中对糖血、葡萄 糖-诱导的胰岛素分泌、β细胞生长和的胃排空的效果。在2型糖尿病患者中，皮下或静脉 注射(每天3次)或长期输注GLP-I显著改善血糖控制。与单独使用磺酰脲类治疗相比，当GLP-I与磺酰脲类共施用也观测到血糖控制的这种改善。如果可行的话，减少超重是经典的成功的对糖尿病的治疗法。已有文献描述了向 啮齿类饲喂胆汁酸以降低体重及改善葡萄糖和甘油三酯水平(Watanabe等人2006，Nature 439:484-489)。喂食CA预防肝与肌肉中的甘油三酯积累，且肌肉中葡萄糖的摄取提高。所 述膳食基本不影响T3和T4水平(Watanabe等人2006，Nature 439 :484-489)。近来，TGR5(Strausberg 等人 2002，PNAS 99 :16899-16903 ；Takeda 等人 2002， FEBS Lett. 520 :97-101)，一种2002年通过在人类基因组数据库中对孤独受体的检索而首 次发现的Gs-蛋白-偶联受体(GenBank登记号Q8TDU6 ；NM_170699)，发现其在糖尿病中 发挥功能。Katsuma等人显示在胆汁酸刺激G至5次)后表达TGR5的肠内分泌细胞分泌 GLP-I (Katsuma 等人 2005，BBRC 329 :386-390)。TGR5 siRNA 减少 GLP-1 分泌，而 TGR5 过 表达增加GLP-I分泌。源自人、小鼠和大鼠的TGR5cDNA显示了 82-91%同源性。在人类中，发现TGR5在 胎盘、白细胞、脾、肾、心脏和肌肉以及在整个消化系统中表达(Maruyama等人2002，BBRC 298 :714-719)。TGR5基因不包含内含子，并为330AA蛋白质编码(Strausberg等人2002， PNAS 99 :16899-16903 ；Takeda 等人 2002，FEBS Lett. 520 :97-101 ；Maruyama 等人 2002， BBRC 298 :714-719) Maruyama等人在2002年描述了 TGR5在HEK293细胞中过表达以 及在肠内分泌细胞系中内源性表达，其响应于一些胆汁酸和cAMP产生。将它们称为TGR5 BG37 (Maruyama 等人 2002，BBRC 298:714-719)。最有效的配体是石胆酸(LCA)，其 EC50 为 35nM,其次为脱氧胆酸(DCA)，EC50为575nM。空腹胆汁酸在血清中水平小于5 μ Μ,而餐后 的水平增加至15 μ Μ。因而胆汁酸似乎是TGR5的内源性配体。在2003年，Kawamata等人 公布了人、牛、兔、大鼠和小鼠的TGR5序列，其表达模式如上所述。此外，他们显示在CD14+ 静息单核细胞中高度表达(Kawamata等人2002，JBC 278(11) :9435-9440)。在兔肺泡巨 噬细胞以及TGR5过表达的THP-I细胞中，使用胆汁酸处置抑制LPS诱导的细胞因子生成 (Kawamata等人2002，JBC 278(11) :9435-9440)。巨噬细胞的吞噬作用同样被抑制。LCA和 牛磺酸缀合的LCA(TLCA)为最强的配体，其EC50为10 μ M。MAP激酶通过胆汁酸激活。由 于病毒性肝炎和胆汁性肝硬化胆汁酸浓度会超过100 μ Μ。在2006年1月Watanabe等人证明TGR5和D2 (2型碘化甲腺氨酸脱碘酶)在鼠和 人最重要的发热组织——BAT和骨骼肌中表达，所述酶可用于将Τ4向Τ3甲状腺激素转化。 在小鼠中饲喂胆酸(CA)通过增加能量消耗使体重增加逆转，其可能是通过TGR5实现的。 经CA饲喂，TGR5过表达，且D2的活性通过TGR5增加(Watanabe等人2006，Nature 439 484-489)。在BAT和人骨骼肌细胞中cAMP水平由胆汁酸由诱导以及由TGR5的激动剂诱导。 在CA的治疗下改善了葡萄糖以及胰岛素抵抗。因此，TGR5是对糖尿病有若干种正性作用的标靶。其刺激GLP-I的分泌、减少炎 性细胞因子的量，并且其通过间接的作用来增加骨骼肌的能量消耗。现有技术专利技术概述本专利技术涉及选自以下的化合物a)式I化合物权利要求1.选自以下的化合物 a)式I化合物2.依据权利要求1的化合物，其选自 a)式Ia化合物3.依据权利要求1的化合物，其选自4.用于制备式I、II和IV化合物及其可药用盐和立体异构体的方法，其特征在于 通过将羟基或烷氧基转化为任选地被取代的氨基而将R本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自以下的化合物： ａ）式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］是指ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣ（Ｏ）Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨＡｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ａ或ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ， Ｒ↑［２］是指Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣ（Ｏ）Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨＡｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ａ或ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ， Ｒ↑［３］是指Ｈ、Ａ或Ａｒ， Ｘ是指ＣＨ↓［２］或ＣＯ， Ｒ↑［４］是指Ｈ或具有１－４个Ｃ原子的烷基， ．．．．．是指单键或双键， Ａ是指具有１－１０个Ｃ原子的直链或支链的烷基，其中１－７个Ｈ原子可被Ｆ和／或Ｃｌ替代， Ａｒ是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＲ↑［４］ＣＯＡ、ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［４］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ａ、［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］和／或Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］一、二或三取代， ｍ是指０、１、２、３或４， ｎ是指０、１或２， Ｈａｌ是指Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； ｂ）式Ⅱ化合物： ＊＊＊ Ⅱ 其中： Ｒ↑［１］是指ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨＡｒ、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＡ↓［２］， Ｒ↑［２］是指Ｈ、Ａ或Ａｒ， Ｒ↑［４］是指Ｈ或具有１－４个Ｃ原子的烷基， ．．．．．是指单键或双键， Ａ是指具有１－１０个Ｃ原子的直链或支链的烷基，其中１－７个Ｈ原子可被Ｆ和／或Ｃｌ替代， Ａｒ是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＲ↑［４］ＣＯＡ、ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［４］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ａ、［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］和／或Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］一、二或三取代， ｍ是指０、１、２、３或４， ｎ是指０、１或２， ｐ是指１、２、３或４， Ｈａｌ是指Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； ｃ）式Ⅲ化合物： ＊＊＊ Ⅲ 其中： Ｒ↑［１］是指Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣ（Ｏ）Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨＡｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ａ或ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ， Ｒ↑［２］是指Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣ（Ｏ）Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨＡｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ａ或ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ， Ｒ↑［３］是指Ｈ、Ａ或Ａｒ， Ｒ↑［４］是指Ｈ或具有１－４个Ｃ原子的烷基， ．．．．．是指单键或双键， Ａ是指具有１－１０个Ｃ原子的直链或支链的烷基，其中１－７个Ｈ原子可被Ｆ和／或Ｃｌ替代， Ａｒ是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＲ↑［４］ＣＯＡ、ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［４］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ａ、［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］和／或Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］一、二或三取代， ｍ是指０、１、２、３或４， ｎ是指０、１或２， Ｈａｌ是指Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； ｄ）式Ⅳ化合物 ＊＊＊ Ⅳ 其中： Ｒ↑［１］是指ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣ（Ｏ）Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨＡｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ａ或ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ， Ｒ↑［４］是指Ｈ或具有１－４个Ｃ原子的烷基， ．．．．．是指单键或双键， Ａ是指具有１－１０个Ｃ原子的直链或支链的烷基，其中１－７个Ｈ原子可被Ｆ和／或Ｃｌ替代， Ａｒ是指苯基、萘基或联苯基，其各自未被取代或者被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＲ↑［４］ＣＯＡ、ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［４］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ａ、［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］和／或Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］］↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［４］一、二或三取代， ｍ是指０、１、２、３或４， ｎ是指０、１或２， Ｈａｌ是指Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D雅科，O珀施克，C伯格，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。