新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪制造技术

＊＊＊ 通式Ⅰ的化合物： 制备这些化合物的方法和中间产物，含有这些化合物的药物制剂及其在治疗精神紊乱方面的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的1-芳基-4(ω-酰胺基-1-烷基和ω-亚氨基-1-烷基)哌嗪，制备它们的中间产物和方法，含此类哌嗪的药物组合物并涉及所述化合物在治疗学方面的用途。本专利技术的目的在于提供新型的有效用于治疗诸如精神分裂症及其它精神病、焦虑、抑郁及躁狂-抑郁性精神病的精神障碍病的化合物。丁螺旋酮为一已知物质，近来一直在包括抑郁症的各种中枢神经系统病症被检测。它对5HT1A受体和D2受体都有亲合性。Glennon及其合作者(Glennon RA，Naiman NA，Lyon RA，Titeler MJournal of Medicinal Chemistry，1988，31，1968-1971)记述了某些芳基哌嗪衍生物，这包括结合到以(3H)-8-羟基DPAT标记的5HTlA受体的NAN190[＝1-(2-甲氧苯基)-4-(4-(2-苯二甲酰亚氨基)丁基)哌嗪。在另一报告中，同一组人(Raghuparthi RK，RydelekFitzgerald L，Teitler M，Glennon RAJournal of Medicical Chemistry 1991，34，2633-2638)还记述了一些在5HTlA受体的亲合势，以及在α1受体有某些结合亲合势的5HTlA兴奋剂NAN190的类似物。在相关领域的进一步合成研究也有记载(Glennon RA，Naiman NA，Pierson ME，Smith JD，Ismaiel AM，Titeler M，Lyon RAJournal of Medicinal 1989，32，1921-1926)。本专利技术发现了通式如下的新化合物 或其可药用的盐。其中R为一氢原子或苯基，m为3-8的整数，R4位于该环的间位或对位，且代表NO2基团或基团NR7R8，其中R7和R8可相同或不同，且各代表一氢原子或一含1-3个碳原子的烷基，R5位于邻位、间位或对位，且代表氢原子，卤原子或CF3，R6位于邻位、间位或对位，且代表卤原子或CF3，W为被任意取代的芳环、杂环或碳环或一任意取代的亚甲基，A为氢原子、羟基、卤原子、CF3、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基，B为氢原子，或A和B一同构成羰基，n1为0或1，且n2为0或1，它们以外消旋的或旋光体的形式存在，或是非对映体的混合物，条件是1)当W为被任意取代的芳环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A为氢原子、卤原子、CF3、羟基、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基，或苯氧基，且B为氢原子或A与B一同构成羰基，2)当W为碳环或杂环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A和B为氢原子或A与B一同构成羰基，3)当W为一被任意取代的亚甲基时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1和n2为1或n1为1而n2为0或n1为0而n2为1，A与B一同构成羰基。该化合物及其盐显示出对D2和5HTlA受体的亲合性。这种效应能将定义于上的化合物用于治疗精神紊乱症，如精神分裂症及抑郁症。上面定义的芳环优选为苯基或萘基，且被单取代或双取代的，其中的取代基优选为选自下述物质氢原子、卤原子、羟基、CF3、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基。上面定义的杂环优选为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、或吲哚基。上面定义的碳环优选为3-12个碳原子的单环、双环、或多环。在上面定义的碳环上的取代基优选为氢原子或1-3个碳原子的烷基。在上面定义的亚甲基上的取代基优选为氢原子或1-4个碳原子的烷基。上面定义的卤原子优选为氯、溴、或氟原子。优选一组化合物为通式Ⅰa的化合物或其可药用盐 其中R1位于3-中4-位，且代表氢原子、卤原子、CF3、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、NO2、COCH3、或NR2R3，其中R2和R3可相同或不同，且各代表氢原子或1-6个碳原子的烷基，m为3-8的整数，R4位于该环的间位或对位且代表NO2基团或基团NR7R8其中R7和R8可相同或不同，且各代表氢原子或1-3个碳原子的烷基，R5位于该环的邻位、间位或对位，且代表氢原子、卤原子、或CF3，R6位于该环的邻位，间位，或对位且代表卤原子或CF3，W较佳地选自下面基团 当W选自基团ⅰ-之一时，则m优选4-6，R4优选为NH2，R4最佳为间位或对位的NH2，R5优选为氢或卤原子，尤为优选的化合物的R5为氢、氯或溴，R5最佳为间位或对位的氢或氯，R5优选CF3或卤原子，更为优选的化合物的R6为CF3或氯，最佳的R5为间位的CF3或氯。当W为ⅰ-ⅹ时，则R优选为H。当W为ⅰ时，则n1优选为0而n2优选为0或1，n2最佳为0，A优选为邻位的氢、甲氧基、或羟基。当W为ⅱ时，则n1优选为0。当W为ⅲ-ⅶ时，则n1优选为0，A优选为氢原子或有1-3个碳原子的烷基，而B优选为氢原子。当W为ⅷ时，则n1和n2优选为0，且A和B优选构成一羰基。当W为ⅸ时，则n1和n2优选为1，且A和B优选构成一羰基。当W为ⅹ时，则n1和n2优选为0，且A和B优选构成一羰基。最佳的化合物如下 有机酸和无机酸都可被用来形成本专利技术化合物的非毒性可药用酸的加成盐。例证性的酸为硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、Pamoic、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、苹果酸、扁桃酸、葡糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、氨茴酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、羟乙烷磺酸、苯磺酸、对一甲苯磺酸、磺胺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸及苯甲酸。采用本领域已知方法可容易地制备这些酸。制备通式Ⅰ的化合物为 其中R为氢原子或苯基，m为3-8的整数，R4位于该环的间位或对位，且代表NO2基团或基团NR7R8，其中R7和R8可相同可不同，且各代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基，R5位于邻位、间位或对位且代表氢原子、卤原子或CF3，R6位于邻位、间位或对位且代表卤原子、或CF3，W为被任意取代的芳环、杂环、或碳环、或一任意取代的亚甲基，A为氢原子、羟基、卤原子、CF3、有1-3个碳原子的烷基、有1-3个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基，B为氢原子，或A与B一同构成一羰基，n1为0或1，而n2为0或1，该化合物呈外消旋体或旋光体，或为非对应体的一种混合物，条件是1)当W为被取代的芳环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A为氢原子、卤原子、CF3、羟基、有1-3个碳原子的烷基、有1-3个碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基，且B为氢原子，或A与B构成一羰基，2)当W为碳环或杂环时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1为0或1，n2为0或1，A和B为氢原子，或A与B构成一羰基，3)当W为一被任意取代的亚甲基时，则R、m、R4、R5和R6定义如上，n1和n2为1或，n1为1而n2为0或，n1为0而n2为1，A与B一同构成一羰基，此化合物可由下面供任选的方法制备。A)在室温或更高温度下，且在有碱(诸如三乙胺、氢氧化钠或碳酸钾)和催化量的卤化钠或卤化钾(如KI)存在下，于一适宜溶剂(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的化合物，＊＊＊ Ⅰ或其可药用的盐，其中Ｒ为氢原子或苯基，ｍ为３－８的整数，Ｒ↓［４］位于该环的间位或对位，且代表ＮＯ↓［２］基团或基团ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］可相同或不同，且各代 表氢原子或有１－３个碳原子的烷基，Ｒ↓［５］位于邻位、间位或对位，且代表氢原子，卤原子或ＣＦ↓［３］，Ｒ↓［６］位于邻位、间位或对位，且代表卤原子或ＣＦ↓［３］，Ｗ为被任意取代的芳环、杂环、碳环或一被任意取代的亚甲基，Ａ为氢 原子、羟基、卤原子、ＣＦ↓［３］、１－３个碳原子的烷基、１－３个碳原子的烷氧基、苯基、或苯氧基，Ｂ为氢原子，或Ａ与Ｂ一同构成羰基，ｎ↓［１］为０或１，且ｎ↓［２］为０或１，该物质呈外消旋体或旋光体形式，或为非对映体的混合 物，条件是：１）当Ｗ为被任意取代的芳环时，则Ｒ、ｍ、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］定义如上，ｎ↓［１］为０或１，ｎ↓［２］为０或１，Ａ为氢原子、卤原子、ＣＦ↓［３］、羟基、１－３个碳原子的烷基、１－３个碳原子的烷氧基 、苯基，或苯氧基，且Ｂ为氢原子或Ａ与Ｂ一同构成羰基，２）当Ｗ为碳环或杂环时，则Ｒ、ｍ、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］定义如上，ｎ↓［１］为０或１，ｎ↓［２］为０或１，Ａ和Ｂ为氢原子或Ａ与Ｂ一同构成羰基， ３）当Ｗ为一被任意取代的亚甲基时，则Ｒ、ｍ、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］定义如上，ｎ↓［１］和ｎ↓［２］为１或ｎ↓［１］为１而ｎ↓［２］为０或ｎ↓［１］为０而ｎ↓［２］为１，Ａ与Ｂ一同构成羰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S本特森，L弗罗瓦尔，D杰克森，BR托尔夫，C阿克森，G哈尔内莫，S罗斯，B乌尔夫，L张，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]