吡咯并吡啶基嘧啶－２－基胺衍生物制造技术

式Ｉ化合物是细胞增殖／细胞活力抑制剂，可用于治疗肿瘤，其中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｒ６具有权利要求１中所示的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明本专利技术涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比 例的混合物

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中：　　Ｒ↑［１］表示Ｈ或Ａ，　　Ｒ↑［２］表示Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ａｒ、－Ｃ（ＯＨ）Ｒ↑［５］－Ａｒ、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］－Ａｒ、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］－Ｈｅｔ、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］－环烷基、－ＮＲ↑［５］Ａ、－ＮＲ↑［５］Ａｒ、ＮＲ↑［５］Ｈｅｔ、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｍ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、１－羟基环戊烷－１－基或１－羟基环己烷－１－基，　　Ｒ↑［３］表示Ｈ、Ｒ↑［５］、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］－Ａｒ、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］－Ｈｅｔ、－［Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］］↓［ｎ］－环烷基，　　Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｈｅｔ－、Ａｒ－、－Ｒ↑［５］、－ＯＲ↑［５］、－［Ｃ（Ｒ↑［６］）↓［２］］↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］、ＣＯ－Ｈｅｔ或Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｐＨｅｔ↑［１］，　　Ｒ↑［５］表示Ｈ、Ａ或环烷基，　　Ｒ↑［６］表示Ｈ或Ａ′，　　Ａ′表示具有１－１０个Ｃ原子的非支链或支链烷基，其中１－７个Ｈ原子可以被Ｆ替换，　　环烷基表示具有３－７个Ｃ原子的环状烷基，其可以另外地被具有１－６个Ｃ原子的烷基取代，　　Ａ表示具有１－１０个Ｃ原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个ＣＨ和／或ＣＨ↓［２］基团可以被Ｎ、Ｏ、Ｓ原子和／或被－ＣＨ＝ＣＨ－基团替换和／或此外１－７个Ｈ原子可以被Ｆ替换，　　Ｘ表示ＮＨ、Ｏ、Ｓ或ＳＯ↓［２］，　　Ａｒ表示苯基，其是未取代的或者被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［５］、Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［５］、ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＲ↑［５］ＣＯＡ、ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［５］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］和／或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ａ单、二或三取代，　　Ｈｅｔ表示具有１－４个Ｎ和／或Ｏ和／或Ｓ原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，它是未取代的或者被如下基团单或二取代：Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＯＲ↑［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＮ（Ｒ↑［５］）↓［２］、ＮＲ↑［５］ＣＯＡ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｈｅｔ↑［１］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＨｅｔ↑［１］、ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［５］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］和／或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ａ，　　Ｈｅｔ↑［１］表示具有１－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的饱和杂环，它是未取代的或者被Ａ、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ａ和／或ＣＯＡ单或二取代，　　Ｈａｌ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，　　ｍ表示１、２、３或４，　　ｎ表示０、１、２、３或４，　　ｐ表示０、１或２，　　及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2008-7-3 102008031517.61.式I化合物2.根据权利要求1的化合物，其中 R1和R3表示H，及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2表示乙基、氨基丙基、吗啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基 甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羟基环戊烷-1-基、1-羟基环己烷-1-基、吗 啉-4-基丙基、1-(吗啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[ (2- 二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙 基、3-氨基丙基、1-羟基丁基、1-[(3，4_二氟苄基)-氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰 氨基丙基、2-( 二甲基氨基羰基)乙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙基、1-羟基-3-甲 基丁基、环己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基、 1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-羟基-1-苯基甲基、1- [2- (4-氟苯基)乙基]-4-羟基哌 啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基或1-苯基-1-羟基丙基，及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中R4表示H、l-(四氢呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑基、甲基- -吡唑-1-基乙基)氨基、 二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡 唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基-哌嗪基、1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡 唑基、4-吡唑-1-基乙基)吗啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-IH-吡唑基、3-[N-(2- 二 甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基、4-甲基哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨 基丁基)氨基羰基、2- 二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、 CH3NH(CH2)4NH-, (CH3)2N(CH2)4NH-,2-(四氢呋喃-2-基甲基)喝唑基、2_(四氢呋喃-2-基 甲基)-IH-咪唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-IH-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基 5-苯基喝唑基、4-氨基甲基苯基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基 吡唑-4-基)、1_ (2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异 丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡 唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡 唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡 唑-4-基、1- [3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1- (3，4-二氢-2H-喹 啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中A表示具有1-8个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH和/或CH2基团可 以被N或0原子和/或被-CH = CH-基团替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换；及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R5)2、Hal和/或CON(R5)2单、二或三取代；及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中Het表示具有1-3个N和/或0原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，它是未取 代的或者被如下基团单、二或三取代A、0H、0A、Hal、(CH2)pHet1(CH2)pN(R5)2^NO2, CN, (CH2) pC00R5、(CH2)pC0N(R5)2、NR5COA、(CH2)pHet1, (CH2)pCOHet1 和 / 或=0(羰基氧)；及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物，其中Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四 氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3， 4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1,4-11恶嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、P恶 唑烷基、异喝唑烷基、喷二唑烷基、噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喝 唑基、异17恶唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、 异吲哚基、苯并咪唑基、喷唑基、喹啉基或1，3_苯并二氧杂环戊烯基，它们各自是未取代的 或者被如下基团单、二或三取代A、Ar、(CH2)pHet1, OH, OA, Hal, (CH2)pN(Rs)2、NO2、CN、(CH2) pC00R5、(CH2) pC0N(R5)2、NR5COA、(CH2)pCOHet1, F 和 / 或=0 ；及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物，其中Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、吗啉基、哌嗪 基、咪唑基、批唑基、喝唑基、异喝唑基、批啶基、嘧啶基或三唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、 哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、 3,4- 二氢苯并-1，4-喝嗪基、2，3- 二氢异吲哚基、2，3- 二氢吲哚基、批唑基、批啶基、呋喃 基或异P恶唑基，它们各自是未取代的或者被如下基团单或二或三取代A、(CH2)pHet1, (CH2) PN (R5)2, NO2, CN、(CH2)pCOOR5, (CH2)pCON (R5)2、NR5COA, (CH2)pCOHet1, F 和 / 或=0 ；及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物，其中Het1表示四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，它们各自是未取代的或者 被A、COA或S (O)pA单取代；及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。11.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，其中R1表示H，R2表示乙基、氨基丙基、吗啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基 甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羟基环戊烷-1-基、1-羟基环己烷-1-基、吗 啉-4-基丙基、1-(吗啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[ (2- 二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙 基、3-氨基丙基、1-羟基丁基、1-[(3,4- 二氟苄基)氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰 氨基丙基、2-( 二甲基氨基羰基)乙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙基、1-羟基-3-甲 基丁基、环己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基、 1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-羟基-1-苯基甲基、1- [2- (4-氟苯基)乙基]-4-羟基哌 啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基或1-苯基-1-羟基丙基，R3表示H，R4表示H、l-(四氢呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑基、甲基- -吡唑-1-基乙基)氨基、 二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡 唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基-哌嗪基、1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡 唑基、4-吡唑-1-基乙基)吗啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-IH-吡唑基、3-[N-二 甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基、4-甲基哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基、2-二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、 CH3NH(CH2)4NH-, (CH3)2N(CH2)4NH-,2-(四氢呋喃-2-基甲基)噹唑基、2_(四氢呋喃-2-基 甲基)-IH-咪唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-IH-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基 5-苯基喝唑基、4-氨基甲基苯基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基 吡唑-4-基)、1_ (2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异 丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡 唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡 唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡 唑-4-基、1- [3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1- (3，4-二氢-2H-喹 啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团可以被氧替换 和/或此外1-7个H原子可以被F替换，Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R5)2、Hal和/或CON(R5)2单、二或三取代； Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、吗啉基、哌嗪 基、咪唑基、吡唑基、喝唑基、异喝唑基、批啶基、嘧啶基或三唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、 哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、 3,4- 二氢苯并-1，4- P恶嗪基、2，3- 二氢异吲哚基、2，3- 二氢吲哚基、批唑基、批啶基、呋喃 基或异P恶唑基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代A、(CH2)pHet1, (CH2) pN(R5)2、N02、CN、(CH2)pCOOR5, (CH2) pC0N (R5)2、NR5COA、(CH2)pCOHet^ F 和 / 或=0， η表示0、1、2、3或4，且Het1表示四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，它们各自是未取代的或者 被A、C0A或S(O)pA单取代，及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混 合物。12.根据权利要求1的化合物，选自4-{5-[1-(2- 二甲基氨基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基} -6-乙基嘧啶-2-基胺(“Al，，)，4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A2”)，4-乙基-6-{5-[1-(2-甲基氨基乙基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基(“A3”)，4-{5-[1-(3- 二甲基氨基丙基)-1Η-吡唑-4-基]-1Η-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基} -6-乙基嘧啶-2-基胺(“A4”)，4-乙基-6-{5-[l-(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A5”)，4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]批啶_3_基] 嘧啶-2-基胺(“A6”)，4-乙基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A7”)，4-乙基-6-{5-[ 1-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑_4_基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶_3_基}嘧啶-2-基胺(“A8”)，4-乙基-6-[5-(1-吡咯烷-3-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基] 嘧啶-2-基胺(“A9”)，4-乙基-6- [5- (6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]嘧 啶-2-基胺(“A10，，)，3-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基]-N-(2-二甲基 氨基乙基)苯甲酰胺(“All”)，[3- (2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-(4-甲基哌 嗪-1-基)甲酮(“A12”)，[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吗啉-4-基甲酮 (“A13”)，N-(4-二甲基氨基丁基)-3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-5-甲酰胺(“A14”)，4-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶_2_基 胺(“A15”)，4-乙基-6-[5-(哌啶-4-基甲氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基]嘧啶_2_基胺 (“A16”)，[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]哌啶_4_基甲基 胺(“A17，，)，N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基]-N'-甲基丁 烷-1，4-二胺(“A18”)，N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N'，N' -二 甲基丁烷-1，4-二胺(“A19”)，4- (3-氨基丙基)-6- {5- [1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并-[2， 3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A20”)，4- (3-氨基丙基)-6- {5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2， 3-b]-吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A21 ”)，4-吗啉-4-基甲基-6- {5-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯 并-[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A22，，)，4-哌嗪-1-基甲基-6- {5-[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯 并-[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A23，，)，4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-IH-咪唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡 啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A24” )，4-[5-(1-苄基-IH-1,2,3-三唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧 啶-2-基胺(“A25，，)，4-(3- 二甲基氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A26” )，4-乙基-6-[5-(5-苯基喝唑-2-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A27”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基甲基哌嗪-I-基)乙酮(“A29”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(“A30”)，{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑_1_基} 乙酸(“A31”)，2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基]吡 唑-1-基}-1_吗啉-4-基乙酮(“A32”)，2-{4-[3-(2_氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M乌舍尔，D布吕热，D芬森格，U格拉德勒，D多施，C埃斯达尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE