S-腺苷-L-蛋氨酸在减轻肾毒性和增强抗肿瘤药剂中的应用制造技术

作为减轻生物体内所给药剂的肾毒性的肾毒性减轻剂使用的药物组合物，含有Ｓ－腺苷－Ｌ－蛋氨酸或其盐类作为有效成分。还有，作为增强铂配位化合物抗肿瘤活性的药剂使用的药物组合物，含有Ｓ－腺苷－Ｌ－蛋氨酸为有效成分。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及S-腺苷-L-蛋氨酸类或其盐作为有效成分的药用组合物。具体地说，本专利技术涉及生物体内给药时，药剂引起的肾毒性得到减轻的S-腺苷-L-蛋氨酸或其盐(以下称作SAMe)作为有效成分的用作肾毒性减轻剂的药用组合物，更具体地说，涉及铂配位化合物抗肿瘤活性得到增强的SAMe作为有效成分用作抗肿瘤效果增强剂的药用组合物。最近对各种恶性肿瘤使用多种多样的药剂，其中顺氯氨铂(顺式-二氨基-二氯亚铂CDDP)是期待延长生命的优良药物，特别是在睾丸肿瘤，膀胱癌，尿道肿瘤和卵巢癌的治疗方面显示出显著的延长生命的效果。然而，CDDP具有优异抗肿瘤作用的另一方面是表现出严重的毒性，其中肾毒性可能是用量限制因素。为减轻这种毒性，包括在CDDP给药时与利尿剂合用的方法进行水合作用(hydration)等但由此而得的毒性减轻效果在患者上并不充分。特别是CDDP再给药时，其累积毒性变大，迫使对出现肾毒性的患者减少用量，或是不得不更换其它药剂，其结果是使延长生命的可能性丧失。其它的例子而言，对卵巢癌的治疗，尽可能增加CDDP的用量，同时缩短停药期的，称之为提高剂量强度(doseintensity)的治疗法，肾毒性也是大问题。对此问题，过去曾尝试过许多使CDDP肾毒性得到减轻的化合物，曾报道，例如，硫代硫酸钠，乙酰唑胺，二氧化硒，硒酸钠，半胱氨酸，3-氨基苯酰胺，磷霉素或亚硝酸铋等显示出减轻肾毒性的作用。然而，这些化合物至今未在临床上实用化。但近年来，谷胱甘肽在意大利获得许可，amifostin在美国作了申请，urinastatin(ウリナスタチン)在日本作了临床研究，具有肾毒性减轻作用的药剂的开发一直在进行着。另外，为抑制肾毒性等副作用，CDDP给药时与上述毒性减轻剂合用，已知这种做法抑制CDDP这类物质的抗肿瘤活性，而使降低的抗肿瘤作用得到增强的效果是本领域希望解决的技术性课题。本专利技术的目的是提供生物体内给药时作为减轻药剂引起的肾毒性的药剂使用的药物组合物，其中以S-腺苷-L-蛋氨酸(以下称之为SAMe)为有效成分作为肾毒性减轻剂;进一步说，是提供铂配位化合物药剂的抗肿瘤效果得到增强的SAMe为有效成分作为抗肿瘤增强剂使用的药物组合物。本专利技术人为完成上述目的，着眼于在生物体内生成的谷胱甘肽等SH化合物与生物体内的活性氧和有化学反应的某些毒物反应而无毒化，对SAMe深入研究，从而实现了上述目的。SAMe存在于所有生物的细胞中，已知是生物体内甲基的供体，是与许多重要的生物体内反应相关的化合物。然而，SAMe是非常不稳定的化合物，为进行药理效果研究得到大量的纯品是很困难的，但近年(1980年代)来开始能制取SAMe的稳定盐，因而进行SAMe的各种药理作用或其生化行为研究变得容易。采用此稳定的SAMe盐探索药理效果，结果发现，对肝损害，忧郁症，骨关节炎症(参照特公昭56-10920号)，对急性脑损害(参照特公平2-7293号)，帕金森氏病或爱滋病的免疫机能低下有效果。另外，有对某些种类的癌细胞显示细胞毒性的报道，在意大利，德国等已经作为肝损害，忧郁症，骨关节炎症药品供临床使用。本专利技术人研究SAMe给药后的吸收分布代谢排泄时发现更新的药效，令人惊奇的是SAMe静脉给药后，集中到特异性的肾组织中，由此经过迅速的甲基转移作用过程，转变成S-腺苷基高半胱氨酸(以下称作SAH)，之后可见被转变成的高半胱氨酸，半胱氨酸，谷胱甘肽等SH化合物。并且上述SH化合物的血中浓度在SAMe给药后没有上升。本专利技术反复研究发现，SAMe对先锋霉素Ⅱ等抗生物质，免疫抑制剂中的环孢子菌素等引起的肾组织损害具有改善作用。此外，本专利技术发现，SAMe不减弱CDDP的抗肿瘤作用，根据肿瘤种类显示出令人满意的显著增强抗肿瘤效果的作用。即，本专利技术提供生物体内给药时减轻药剂肾毒性的肾毒性减轻剂，特征为S-腺苷-L-蛋氨酸或其盐类为有效成分的肾毒性减轻剂以及所述生物体内所给药剂为顺氯氨铂的肾毒性减轻剂。SAMe采用大鼠做急性毒性试验，其LD50值(腹腔内给药)为2，000～2，500mg/Kg，已知是极为安全的化合物。SAMe类为公知的化合物，可以用公知的方法通过公知的常用方法制备。由于分子内存在锍阳离子，SAMe通常以阴离子盐的形态存在，同时由于分子内有氨基或碱性N原子，因而就这些部分而言，以其所形成的各种盐的形态存在。过去，本专利技术药剂的形式，通常采用的是SAMe原药，或者以含有SAMe作为有效成分的组合物形式使用。可用于本专利技术药剂的SAMe稳定盐的例子可列举硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，硫酸软骨素或通式HO3S(CH2)mSO3H(式中，m为3～12)表示的二磺酸等的盐类，或其中的一种或两种以上的复合盐类等。上述二磺酸的例子，可列举例如1，2-乙基二磺酸、1，3-丙基二磺酸、1，4-丁基二磺酸、1，5-戊基二磺酸、1，6-已基二磺酸、1，8-辛基二磺酸或1，10-癸基二磺酸。上述复合盐的例子可列举，硫酸甲磺酸腺苷基-L-蛋氨酸(SAMe、硫酸、对甲磺酸的摩尔比为1∶2∶1)等。上述的铂配位体化合物类可列举，顺氯氨铂(顺-二氯-二氨基-铂;CDDP)，碳酰铂，二氯-亚乙基二氨基-铂(Ⅱ)，1，2-二氨基-环己基-铂-丙二酸盐或硫酸盐，二异丙胺基-反-二羟基-顺-二氯-铂(Ⅳ)，(-)-(R)-2-氨基甲基吡咯烷(1，1-环丁基二羧酸)铂(Ⅱ)-水合物，顺二氨基甘醇酸铂等。就本专利技术的抗肿瘤效果增加剂来说，药剂中可以含有铂配位化合物。药剂使用量由于抗肿瘤剂种类的差异并没有特定量，但根据实际临床用量和基础的效力实验，通常1日用量为0.5～50mg/Kg较好。本专利技术的肾毒性减轻剂或抗肿瘤效果增强剂，可以含有作为抗肿瘤药剂的铂配位化合物类，此时，该化合物和SAMe类的使用比例因所用的铂配位化合物的种类和SAMe类而不同，但一般前者1摩尔对后者0.02-150摩尔，较好的是对后者10-100摩尔。此外，SAMe的使用量因其种类和给药法而异，例如，使用SAMe、硫酸、对甲磺酸摩尔比为1∶2∶1时，SAMe每日用量100～2，000mg的范围较好。本专利技术的药剂，可以使用上述SAMe的常规的各种给药单位形式的制剂和各种含有铂配位化合物类的抗肿瘤活性药剂的给药单位形式的制剂，可以同时或分别或连续给药。因此，也可以是它们组合的组合物形式。SAMe先给药后再给铂配位化合物，或是相反，铂配位化合物先给药再给SAMe都可以，给药的顺序没有特别的限制。本专利技术药剂的剂型，可以根据治疗目的选择各种形式。例如，锭剂，胶囊剂，颗粒剂，细粒剂，散剂及肠溶性制剂等作为口服剂，或注射剂、栓剂等作为非口服剂。上述各种剂型的制剂由常规方法制备。例如，制备作为注射用药剂的注射用粉末制剂形式，可以将适当的水溶性赋形剂，例如，使用甘露醇，蔗糖，乳糖，麦牙糖，葡萄糖和果糖等的一种或二种以上的水溶液，注入管瓶或安培瓶，冷冻干燥，密封制得。上述的注射用粉末制剂，一般实际使用时，可以使用各种碱性物质，例如氢氧化钾，氢氧化钠等，或采用它们的碳酸氢盐，碳酸盐等，将pH调至7左右。经口服的制剂，可列举例如锭剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂或肠溶性制剂。作为肠溶性制剂，适当选用甘露醇，蔗糖，乳糖，麦牙糖，磷酸钙等本文档来自技高网...

【技术保护点】
作为减轻生物体内所给药剂产生的肾毒性减轻剂使用的药物组合物，该药物组合物含有作为有效成份的Ｓ－腺苷－Ｌ－蛋氨酸或其盐类，可药用赋形剂和／或辅药。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：川端裕德，森口幸荣，远藤武，
申请(专利权)人：富士化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]