用于皮肤护理的组合物和方法技术

本发明专利技术公开了用于治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态的组合物和方法，所述组合物和方法包括施用局部制剂，所述局部制剂包含亲脂阳离子－靶向线粒体的抗氧化剂化合物并将治疗有效量的抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及用于治疗影响皮肤的疾病、病症和疾病状态的生物医学组合物和 方法。特别地，本专利技术提供通过将抗氧化剂高效递送至皮肤成纤维细胞和角化细胞，包括递 送至这些细胞类型中的线粒体来用于治疗皮肤疾病状态的组合物和方法，所述皮肤疾病状 态是由人皮肤中活性氧的产生引起的，例如光老化和其它与年龄相关的皮肤损伤。相关领域的描述在包括哺乳动物特别是人的高等脊椎动物中，皮肤是最大的身体器官并且充当了 重要的环境界面，其提供了对体内平衡至关重要的保护外表。皮肤的外层，即表皮被角质层 覆盖，该角质层为死亡的皮肤表皮细胞(例如角化细胞)和细胞外的结缔组织蛋白的保护 层，角质层由于其被从底层的表皮颗粒细胞、棘细胞和基底细胞层推上来的新材料取代持 续脱落。这里连续地细胞分裂和蛋白合成产生了新的皮肤细胞和皮肤蛋白(例如角蛋白、 胶原蛋白)。真皮位于表皮之下，在真皮中真皮成纤维细胞合成结缔组织蛋白(例如胶原蛋 白、弹性蛋白等)，该结缔组织蛋白组成对皮肤提供柔韧性、强度和弹性的细胞外基质和纤 维状结构。神经、血管、平滑肌细胞、毛囊和皮脂腺都存在于真皮中。皮肤通过其屏障功能、机械强度和不透水性提供了防止环境损害的物理化学保 护。表皮树突状(朗格汉斯)细胞和皮肤中迁移和驻存的白细胞(例如淋巴细胞、巨噬细 胞、肥大细胞)有助于免疫保护同时基底层中的色素性黑素细胞吸收潜在有害的紫外(UV) 辐射。然而，皮肤也是通过物理(例如UV辐射)和化学(例如异生素)剂的广泛范围 的毒性损害的主要目标，所述物理和化学剂能够改变皮肤的结构和功能。氧化应激已经被 视为自然皮肤老化和光老化(由暴露于UV引起的加速皮肤老化)的主要介质，所述自然 皮肤老化和光老化通常伴随一种或多种不良影响，例如起皱纹，干燥，发痒，下垂，质感、色 素沉着或厚度的改变，出现表皮血管、出现包括良性和癌前病变的生长以及其它后遗症。 在包括皮肤老化的自然老化中，氧化应激源于有氧的氧化代谢，其发生在所有的人细胞中 并且是维持生命所必需的。在皮肤光老化中，氧化应激源于在暴露于太阳的UV照射的皮 肤细胞中电磁能向化学活性氧(ROS)的光化学转化。参见例如Mayachi，Skin Diseases Associated with Oxidative Injury (与氧化损伤有关的皮肤病)in Oxidative Stress in Dermatology(皮肤病中的氧化应激)，J. Fuchs (Ed.) ,Marcel Dekker, Inc. ,NY, 1993, pp.323ff0氧化应激引起了复杂排列的细胞应答(例如Xu等人，2006Am. J. Pathol. 169 :823 ； Xu等人，2006 J. Biol. Chem. 281 :27389) 0在这些应答中，信号转导通路的激活增加了基6质金属蛋白酶的产生。基质金属蛋白酶将包含皮肤结缔组织(真皮)的成胶的细胞外基 质分解。主要由I型胶原蛋白构成的真皮细胞外基质的分解损害了皮肤的结构完整性，并 且所述分解是造成老化和光老化皮肤出现薄、皱纹的主要原因(Fisher等人，2002 Arch. Dermatol. 138 :1462)。另外，许多环境污染物或者是氧化剂本身，或者直接或间接催化活性氧(ROS)的 产生。ROS被认为激活了细胞增殖和/或细胞生存信号机制，所述机制包括能够改变(例如 以统计上显著的方式上调或下调)细胞凋亡的途径和其它调控途径，所述调控途径可涉及 包括光敏性疾病和某些类型的皮肤恶性肿瘤的许多皮肤病症的发病机理。皮肤具有一系列与有毒物相互作用以避免其有害作用的防御机制。这些保护机制 包括作为强抗氧化剂或氧化剂降解体系的非酶和酶分子。不幸地是，这些自我平衡的防御， 虽然高效，但是具有有限的能力并且能够被抑制，从而导致了皮肤中的ROS增加，所述ROS 能够促进皮肤病的发展。许多预防或治疗这些ROS介导的皮肤病症的方法是基于各种抗氧化剂的直接局 部给药以努力阻挡组织和细胞中蛋白质、DNA和磷脂的氧化损伤，来恢复生理性自体调节 (例如 Farris，2007 Dermatol. Ther. 20 :322 ；Kang 等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 835 ；Kohen, 1999Biomed. Pharmacother. 53 :181)。这样的抗氧化剂包括局部N-乙酰半胱氨 酸(例如Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 :835)，以及其它通常基于主要形式的人 泛醌、辅酶QlO (CoQlO)的抗氧化剂。然而CoQlO是通常显显示不良生物利用度的生理学非 靶向性化合物，这至少部分由于它的高度疏水性使其难于在氧化性损伤的位点达到CoQlO 抗氧化剂活性的保护水平。其它的非靶向性抗氧化剂是人造泛醌、艾地苯醌，辅酶QlO类似物。艾地苯醌已经 基于其在多种生物化学、细胞生物学和体内方法(例如U. S. Pat. No. 6，756，045)中保护细 胞免受氧化应激损伤的能力显显示具有抗氧化效果，所述能力包括其作为局部药剂来抑制 活体皮肤中的晒伤细胞形成的能力(McDaniel等人，2005 J. Cosmet. Dermatol. 4 :10 ；也参 见综述Farris，2007Dermatol. Ther. 20 322)。尽管已经质疑艾地苯醌作为抗氧化剂皮肤 防光剂的有效性(Tournas等人，2006 J. Invest. Dermatol. 126 :1185)，但是已经报道了艾 地苯醌在对照临床试验中作为局部乳膏剂来保护皮肤免受损伤。艾地苯醌通常主要是作为 化妆品(Prevage )应用的，并由Allergan和Elizabeth Arden销售。然而作为非靶向性 抗氧化剂，艾地苯醌缺乏将高局部浓度的抗氧剂活性传递送至可发生氧化性损伤的组织、 细胞和亚细胞位点的能力。例如，当在皮肤成纤维细胞上测试时，比CoQlO更高浓度高的艾 地苯醌是得到重要的细胞保护效应所必需的，并且两个化合物都不能积聚在线粒体中，所 述线粒体为ROS产生的主要位点(Jauslin等人，2003 FASEB J. 17:1972)。很多局部皮肤 病产品声称使用抗氧化剂保护皮肤免受光老化，但是通常只提供低浓度的抗氧化剂化合物 并且表现出不良的皮肤吸收(Kang等人，2003 J. Invest. Dermatol. 120 :835 ；Tournas等 人，2006J. Invest. Dermatol. 126 :1185)。另外，有待证明通过诸如CoQlO或艾地苯醌的非 靶向性抗氧化剂有益地将抗氧化剂活性递送至其它皮肤细胞类型。多种复杂的细胞呼吸、氧化和代谢过程是在线粒体中进行调节的并且由它调节， 所述线粒体为高等有机体中主要的细胞能量来源。这些过程包括电子传输链(ETC)活性， 其促使氧化磷酸化作用产生三磷酸腺苷(ATP)形式的代谢能量，并且其还在细胞内钙稳态7中构成线粒体核心作用的基础。具有损害细胞和组织的潜在可能性的高活性自由基可产生于改变的或有缺陷的 线粒体活性，包括但不限于在ETC的任何步骤的衰退。这些自由基可以包括活性氧(ROS)本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗由个体皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态的方法，所述方法包括：将局部制剂施用于皮肤，所述局部制剂包含：　　（ａ）抗氧化剂化合物，其包含：　　（ｉ）通过连接部分连接到抗氧化剂部分的亲脂阳离子部分，和　　（ｉｉ）用于所述阳离子部分的阴离子补偿物，以及　　（ｂ）用于局部使用的药物赋形剂或载体，　　其中所述制剂将治疗有效量的所述抗氧化剂化合物递送至皮肤成纤维细胞和角化细胞并且所述阳离子部分能够使所述抗氧化剂部分靶向线粒体，并且　　其中所述阴离子补体为药物可接受的阴离子，其不是溴离子或硝酸根阴离子并且不表现出对所述抗氧化剂部分、所述阳离子部分或所述连接部分的反应活性，并由此治疗所述由皮肤中活性氧的产生所引起的皮肤疾病状态。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔帕特里克墨菲，罗宾AJ史密斯，肯尼思马丁泰勒，
申请(专利权)人：安蒂博汀医药公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]