雷洛昔芬在制备抑制平滑肌增殖和再狭窄的药物中的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ）或＊＊＊ （Ⅱ） 本发明专利技术提供抑制人或其他哺乳动物平滑肌细胞增殖和再狭窄的方法，该方法包括给所述患者施用药用有效剂的式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物及其可药用盐和溶剂化物（其中各代号意义详见说明书）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
平滑肌细胞增殖在疾病如动脉粥样硬化和再狭窄中起着重要作用。在经皮冠状血管搭桥术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)后的血管再狭窄已表明是早期和晚期的组织应答。PTCA后几小时至几天早期出现是由于带有一些血管痉挛的血栓形成，而晚期则表现为受平滑肌细胞过度增殖与迁移的支配。在此疾病中，平滑肌细胞增加的细胞能动性和移生以及巨噬细胞对该疾病的发病机理有显著的贡献。血管平滑肌细胞过度增殖和移生可能是PTCA、atherectomy、激光血管成形术和动脉分流移植术后冠状动脉再闭塞的主要机理。参见Austin等“Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty”，Journal of the American College of Cardiology 8369-375(1985年8月)。通过经皮冠状血管搭桥术(PTCA)、Atherectomy、激光血管成形术和动脉分流移植术对阻塞动脉进行外科手术后，血管再狭窄是长期存在的主要并发症。在施行PTCA的约35%患者中，术后3-6个月发生再闭塞。目前治疗血管再狭窄的策略包括用器械如固定模施行物理手术，或者进行药物治疗，这些药物包括肝素、低分子量肝素、香豆素、阿斯匹林、鱼油、钙拮抗剂、类固醇和前列环素。这些策略无法控制再闭塞速度，并且对于治疗和预防血管再狭窄无效。参见Hermans等“Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary AngioplastyThe Search for a‘Magic Bullet’”，American Heart Journal 122171-187(1991年7月)。在再狭窄发病机理中，发生细胞过度增殖与移生是血液和损伤的动脉血管壁中血胞成分产生生长因子的结果，该生长因子调节在血管再狭窄中平滑肌细胞增殖。抑制平滑肌细胞增殖和/或移生的药物适用于治疗和预防再狭窄。本专利技术提供作为平滑肌细胞增殖抑制剂的化合物的用途。本专利技术提供抑制人或其他哺乳动物平滑肌细胞增殖的方法，该方法包括给所述患者施用药物有效剂量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物及其可药用盐和溶剂化物， 或 其中R1和R3独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)或 Ar，其中Ar是任意取代的苯基;R2是 并且R4是氢或OR1。本专利技术还提供了抑制再狭窄的方法。本专利技术涉及下述发现选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物可用于抑制平滑肌细胞增殖和再狭窄。本专利技术提供的治疗方法是给需要治疗的人或其他乳哺动物服用抑制平滑肌细胞增殖或再狭窄有效剂量的式Ⅰ或Ⅱ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。术语抑制定义为包括其通常可接受的含义，包括预防性地对易患平滑肌细胞增殖或再狭窄的人进行治疗，阻止和/或治疗存在的平滑肌细胞增殖和/或再狭窄。以此种方式，本专利技术方法包括适宜的对症治疗和/或预防治疗。一般来讲，可以将本专利技术化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起进行配制并压成片剂，或者配制成常用的口服给药酏剂或溶液剂;或者配制成肌内或静脉途径给药的注射剂。本专利技术化合物可以经皮给药，也可以配制成持续释放等剂型。用于本专利技术方法的式Ⅰ化合物可以按既定的方法制备，如美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述的方法，将它们收编在本申请中作为参考。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并噻吩作为起始原料。对起始化合物保护、烷基化并脱保护，形成式Ⅰ化合物。上述美国专利中提供了制备此类化合物的实例。式Ⅱ化合物可以按照US4，230，862和4，232，707中所述方法制备，这两篇专利引入本文作为参考。本专利技术包括下式化合物的用途 取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或两次取代的苯基。用于本专利技术方法的化合物可以与各种有机和无机酸和碱反应生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于制药化学的生理上适用的盐。所述的盐也是本专利技术的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。盐也可由有机酸得到，可以应用的有机酸有例如脂族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳族酸、脂族和芳香族磺酸。所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、四邻苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。药学上适用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。盐通常约在1小时至10天内从溶液中沉淀出，经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵，碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，以及脂肪族和芳香族胺，脂肪族二胺和羟基烷胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、环己胺和乙醇胺。与衍生它的化合物比较，药学上适用的盐通常可提高溶解性能，因此常常更适用于配制如液体剂或乳剂。药用制剂可按本
已知的方法制备。例如，该化合物可与普通的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并制成片剂、胶囊剂、悬浮液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;润湿剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;溶解阻滞剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油脂;吸附载体如高岭土和膨润土;润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固态聚乙基乙二醇。这些化合物也可配制成便于口服的酏剂或溶液剂，或适于非肠道给药的溶液剂，例如经肌内、皮下或静脉内途径给药。此外，该化合物也非常适合配制成持续释放等剂型。该制剂也可这样构成，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
适用于抑制平滑肌细胞增殖的药物组合物，所述药物组合物含有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物及其可药用盐和溶剂化物作为活性成分：＊＊＊ （Ⅰ）或＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］独立地为氢、－ＣＨ↓［３］、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］烷基）或＊＊＊，其中Ａｒ是任意取代的苯基；Ｒ↓［２］是＊＊＊或＊＊＊并且Ｒ↓［４］是氢或－ＯＲ↓［１］。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GJ库里南，JP星，DL伍德，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]