二氢化茚衍生物和其制法及合成该衍生物的中间体制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了式（Ⅰ）表示的二氢化茚化合物或其药物上可接受的盐，其制备方法，以及合成该类二氢化茚化合物的中间体，式（Ⅰ）化合物如上式 其中，Ｒ↑［１］为芳基，低级烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基，卤代低级烷基，低级链烯基，具有Ｎ、Ｏ或Ｓ作杂原子的单环或双环芳香杂环基，低级烷氧基、苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基或低级链烯氧基；Ｒ↑［２］为Ｈ或低级烷基；Ｘ为羰基或硫代羰基；Ａｌｋ为单键或亚烷基；虚线表示存在或不存在双键。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的具有预防内毒素性休克作用和/或治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物(indane derivative)，其制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。在日本特许公开23853/1988中公开了具有抗血栓形成作用的苯磺酰胺二氢化茚化合物如6-(2-苯磺酰胺-二氢化茚-5-基)-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮。在PCT专利申请公开WO92/15558中公开了对于凝血噁烷A2具有拮抗作用的苯磺酰氨基烷基二氢化茚化合物如6--二氢化茚-5-基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪。另一方面，为了治疗在受革兰氏阴性菌严重感染的患者身上发生的内毒素性休克，目前普遍采用的药剂是甾类激素、抑肽酶(蛋白酶抑制剂)、和多巴酚丁胺(强心剂)。另外，目前普遍采用的治疗肾炎的药剂是去氢泼尼松(甾类药剂)、环磷酰胺(免疫抑制剂)、潘生丁、克冠二氮 (抗血小板药)、肝素haperin(抗凝血药)。本专利技术的目的是提供一类新的具有优异的预防内毒素性休克作用和/或优异的治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物，这类二氢化茚衍生物的制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。本专利技术是关于用下述式(Ⅰ)表示的二氢化茚衍生物，其药物上可接受的盐 其中，R1代表取代或未取代的芳基，低级烷基，环烷基，卤代低级烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基，用取代或未取代的具有氮原子、氧子或硫原子作为杂原子的单环或双环基芳香杂环基取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基或低级链烯氧基;R2代表氢原子或低级烷基;X代表羰基或硫代羰基;Alk代表单键或低级亚烷基，虚线代表存在或不存在双键。下面将详细描述本专利技术。本专利技术的化合物(Ⅰ)中，取代或未取代的芳基可以是，例如被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自低级烷氧基，苯基取代的低级烷氧基，卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，低级烷基和二低级烷基氨基。卤代的低级烷基可以是，例如三氟甲基。苯基取代的低级链烯基可以是，例如苯乙烯基。取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基可以是，例如吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡喃基(pyrazyl)，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，其中每个基团都可被1-4个取代基取代，取代基选自低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基(如低级烷氨基，二低级烷基氨基，酰氨基)，卤原子，苯氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基羰氧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，二低级烷基氨甲酰基。用取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基取代的低级烷基可以为，例如吡啶基甲基。取代或未取代的低级烷氧基可以为可被苯基取代的低级烷氧基。本专利技术的优选化合物的实例为具有下述特征的化合物(1A)R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基(如低级烷氨基，二低级烷基氨基或酰氨基)，卤原子，苯氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基羰氧基，低级烷基羰基，氨甲酰基，二低级烷基氨甲酰基;吡啶基取代的低级烷基;低级烷基;环烷基;低级链烯基;低级烷氧基。(1B)R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基和氨基;低级烷基;低级链烯基;低级烷氧基。(1C)R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自;甲基和氨基。另外，当R1为“可被取代的吡啶基时”，取代基的位置以及吡啶环与X部分的连接位置没有任何限定。但作为一种优选实例为X部分连接到吡啶环的3-位的取代或未取代吡啶基(即取代或未取代的吡啶-3-基)。吡啶基被取代时，可为2-或4-取代或者2，4-二取代吡啶-3-基。更优选的实例为未取代的吡啶-3-基或2-取代吡啶-3-基。另一种优选化合物以实例可以是具有下述特征的化合物(2)X为羰基。另一种优选化合物以实例可以是具有下述特征的化合物(3)Alk为低级亚烷基。另一种优选化合物的实例可以是具有下述特征的化合物(4)虚线代表存在双键。更为优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(1A)和(2)的化合物。另一种更为优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(2)和(4)的化合物。进一步优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(1B)、(2)、(3)和(4)的化合物。特别优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(1C)、(2)、(3)和(4)的化合物。在本专利技术所需的化合物(Ⅰ)中，由于存在不对称碳原子而有二种旋光异构体。这二种旋光异构体和其混合物也包括在本专利技术的范围之内。本专利技术的所需的化合物(Ⅰ)可以以游离的形式或其药物上可接受盐的形式用于医药用途。当以药物上可接受的盐使用时，其可以是无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐，有机酸盐如乙酸盐、琥珀盐、富马酸盐和甲磺酸盐。本专利技术的所需化合物(Ⅰ)可以口服或胃肠外给药，并可以以其与适用于口服或胃肠外给药的赋形剂混合而成的医药制剂来使用。医药制剂也可以是固体制剂如片剂、胶囊和粉剂，或液体制剂如溶液、悬浮液和乳液。另外，当所需化合物(Ⅰ)胃肠外给药时，其可以以注射剂的形式使用。所用的剂量根据患者的年龄、体重、和病情以及患者的疾病症状而变化，但通常，在口服给药的情况下，日剂量优选为1至300mg/kg，特别是3至100mg/kg，在胃肠外给药的情况下，日剂量优选为0.01至50mg/kg，特别是0.1至20mg/kg。按照本专利技术，可以通过下述制备方法(A)～(C)制备化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐。(A)式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐可通过使式(Ⅱ)所示的化合物或其盐与式(Ⅲ)所示化合物或其盐或者其反应衍生物进行反应而制得，如是必要的话，可将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐;其中，式(Ⅱ)化合物为 其中R2，Alk和虚线定义同上;式(Ⅲ)化合物为R1-X-OH (Ⅲ)其中R1与X定义同上。(B)式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-a)所示的化合物或其药物上可接受的盐可通过上述起始化合物(Ⅱ)或其盐与式(Ⅳ)所示的化合物进行反应而制得，如果必要的话，可将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐;其中，式(Ⅰ-a)化合物为 其中，R11代表低级烷基，低级链烯基或苯基，Z代表氧原子或硫原子，R2、Alk和虚线定义同上;式(Ⅳ)化合物为R11-N＝C＝Z (Ⅳ)其中R11和Z定义同上。(C)式(Ⅰ)化合物中，虚线代表存在双键的化合物即式(Ⅰ-b)所示的化合物可通过氧化式(Ⅰ)化合物中虚线代表不存在双键的化合物即式(Ⅰ-C)所示的化合物制得，如果需要的话，可将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐，其中，式(Ⅰ-b)化合物为 其中，R1、R2，X和Alk定义同上;式(Ⅰ-C)化合物为 其中，R1、R2，X和Alk定义同上。在上述制备方法(A)中，当使用化合物(Ⅲ)或其盐制备化合物(Ⅰ)时，反应可在一种综合剂存在下一种适宜的溶剂中进行。综合剂可采用常规的缩合剂，如1，3-二环已基碳化二亚胺、碳酰二咪唑、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和氰基膦酸二乙酯，化合物(Ⅲ)的盐可采用常规的盐，如碱金属盐，碱土金属盐和有机胺盐。优选将上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）表示的二氢化茚化合物或其药物上可接受的盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示取代或未取代的芳基，低级烷基、环烷基、卤代低级烷基、低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环 芳香杂环基，用取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基或低级链烯氧基；Ｒ↑［２］表示氢原子或低级烷基；Ｘ代表羰基或硫代羰基；Ａｌｋ代表单键原子或低级亚烷基；虚线代表存在或不存在双键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：石田昭彦，本间光一，谷藤道久，西山信右，奥村文和，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]