抑制男性不育症的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了抑制男性不育症的方法，该方法包括给需要该治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其可药用盐和溶剂化物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地为氢，－ＣＨ↓［３］，－Ｃ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或－Ｃ－Ａｒ，其中Ａｒ是任意取代的苯基；Ｒ↑［２］选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在美国估计五对夫妇中即有一对具有某种程度的不育症。不育症的定义是在无保护性交一年内异性配偶不能实现怀孕(CecilTextbookofMedicine,W.B.SaundersCompany,第19版，1339-1340页，(1992))。主要的病因学因素包括排卵机能障碍、输卵管机能异常、宫颈因素和男性精子等因素(TheMerckManualofDiagnosisandTherapy,MerckResearchLaboratories，第16版，1768-1770页，(1992))。估计在生殖年龄的男性中有5-6%不能生育。男性不育症的大多数原因是精子数异常或精液质量低。与男性生育力有关的主要问题起源于睾酮含量发生变化。尤其是，这种类固醇浓度的降低会导致不育症和阳萎。文献中已详细报道了内源性雌激素通过与雌激素受体相互反应可作为睾酮产生的调节因子(Nozu,K.等，J.Biol.Chem.256,1915(1981)；Brinkman,A.等人，Endocrinology,110,1834(1982))。因此，随着抑制睾酮产生的雌激素含量的增加，睾丸内的雌激素在睾酮甾类产生中起着重要作用(Cigorraga,S.B.等人，J.Clin.Invest.65,699(1982)；Padron,R.S.J.,Clin.Endocrinol.Metab.50,1100(1980))。需要新的治疗或预防男性不育症的方法。本专利技术提供了，该方法包括给需要该治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其可药用盐和溶剂化物， 其中R1和R3独立地为氢、-CH3， (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。本专利技术涉及发现所选的一组2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类化合物(各种苯并噻吩)，即式Ⅰ化合物，可用于抑制男性不育症。本专利技术提供的治疗方法可进行如下给需要治疗的人施用抑制男性不育症有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物。术语抑制定义为包括其通常可接受的含义，它包括对易患上述疾患的人预防性地治疗、控制和/或治疗已存在的疾患。就其本身而言，本专利技术方法包括医疗和/或(如果需要)预防性治疗。本专利技术优选的化合物雷洛昔芬是其中R1和R3为氢且R2为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐，并且该化合物是核调节分子。雷洛昔芬已表明与雌激素受体结合，并且最初被认为是这样一种分子即其功能和药理学是抗雌激素的功能和药理学，因为它阻断雌激素激活子宫组织和雌激素依赖型乳腺癌的能力。实际上，在某些细胞中雷洛昔芬的确阻断了雌激素的作用；然而在其他各类细胞中，雷洛昔芬激活了与雌激素激活的基因相同的基因并显示出同样的药理学(例如骨质疏松、高脂血)。与通过雌激素-雌激素受体复合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所显示和不同于雌激素的独特的特征目前被认为是由于通过雷洛昔芬-雌激素受体复合物独特地活化和/或抑制了各种基因功能。因此，尽管雷洛昔芬和雌激素利用和竞争同样的受体，但是这两者调节基因的药理学结果是难以预见的并且是彼此不同的。据信，本专利技术所述化合物阻断了雌激素对睾酮产生的抑制作用。通常可以将本专利技术化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压成便于口服的片剂、或者配制成便于口服的酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成缓释剂型等剂型。本专利技术方法中所使用的化合物可以按既定的方法(例如US 4，133，814、4，418，068和4，380，635中所详述的方法，这些专利引入本文作为参考)制备。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟基苯基)基团的苯并噻吩开始。将起始化合物保护、酰化并脱保护，得到式Ⅰ化合物。在上述美国专利中提供了这些化合物的制备实例。任意取代的苯基包括苯基和由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。用于本专利技术方法的化合物可以与各种有机和无机酸和碱反应生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于制药化学中的生理上适用的盐。所述的盐也是本专利技术的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用由有机酸得到的盐，可以应用的有机酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。药学上适用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。盐通常约在约1小时至10天内从溶液中析出，可经过滤分离，或可按常规方法除去溶剂。通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和环己胺。与衍生它们的化合物相比较，所述药学上适用的盐通常具有提高溶解度的性能，因此常常更适用于配制成液体剂或乳剂。药用制剂可以按本领域已知的方法制备。例如，可将该化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并可制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下填充剂和增量剂如淀粉、糖类、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体如高岭土和膨润土；润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固体聚乙二醇类。所述化合物也可以配制成便于口服给药的酏剂或溶液剂，或适于非肠道给药的溶液剂，例如经肌内、皮下或静脉内途径给药。此外，所述化合物也非常适合配制成缓释剂型等剂型。该制剂也可这样构成，以使它们仅仅或最好在肠道的特定部位，可能在一定的时间内释放活性成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成。根据本专利技术，抑制男性不育症所需要的式Ⅰ化合物的具体剂量取决于疾病的严重程度、给药途径和有关因素，这些将由主治医生确定。一般来讲，每天可接受的和有效的剂量为约0.1～约1000mg/天，更通常为约50～约200mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于抑制男性不育症的药物组合物，它包含式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物作为活性成分，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地为氢、－ＣＨ↓［３］、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或＊＊＊，其中Ａｒ是任意取代的苯基；Ｒ ［２］选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA道奇，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]