式Ｉ化合物是酪氨酸激酶、特别是Ｍｅｔ激酶的抑制剂，尤其可用于治疗肿瘤，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４和Ｄ具有如权利要求１中所示的含义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为酪氨酸激酶调节剂用于治疗肿瘤的二氢吡唑衍生物
技术介绍
本专利技术的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药剂的 那些。本专利技术涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/ 苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本专利技术还涉及包含这些化合物 的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。具体而言，本专利技术涉及化合 物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调 控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子 间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由 存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸 残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸 激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型主要受这些 路径活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异 常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的 化合物(就综述而言，参见Weinstein-Oppenheimer 等人，Pharma. &. Therap. ,2000,88, 229-279)。S. Berthou 等人在 Oncogene，第 23 卷，第 31 期，第 5387-5393 页(2004)中描述了 受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF (肝细胞生长因子)依赖性Met活化的 可能性。其中所述的抑制剂SU11274(—种吡咯-二氢吲哚化合物)可能适合于对抗癌症。 J. G. Christensen 等人在 CancerRes. 2003，63 (21)，7345-55 中描述了另一种用于癌症治疗 的 Met-激酶抑制剂。H. Hov 等人在 Clinical Cancer Research 第 10 卷，6686-6694 Q004) 中报导了用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752( —种吲哚衍生 物)对抗HGF受体c-Met。其中还报导了 HGF和Met对各种形式的癌症如多发性骨髓瘤的 恶变过程有很大贡献。因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸 激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本专利技术的目的。已经发现本专利技术的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的 耐受性。本专利技术特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包含这 些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的疾病和不适(complaints) 的使用方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼病如年龄诱发的黄斑 变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾 小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系统疾病， 还有自身免疫性疾病、硬化、糖尿病和血管疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性 (permeability)等。可用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核 细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小 细胞肺癌。本专利技术涉及用于预防和/或治疗与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的调 节、调控或抑制Met激酶的方法。特别地，式I化合物还可用于治疗某些形式的癌症。式I 化合物还可用于在某些现有的癌症化疗中提供相加或协同作用，和/或可用于恢复某些现 有癌症化疗和放疗的功效。式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用 在与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的诊断方法中。可以证实本专利技术的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。对具有 过度增殖性疾病的患者施用本专利技术的化合物，例如以便抑制肿瘤生长、减轻与淋巴组织增 殖性疾病相关的炎症、抑制因组织修复导致的移植物排斥或神经损害等。本专利技术的化合物 适合于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于指预防疾病和治疗先前存在的病症。 通过在发生明显疾病前施用本专利技术的化合物来预防增殖，例如预防肿瘤生长、预防转移性 生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通过稳定或改善患者的临 床症状来治疗正在进行中的疾病。宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括 小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实验研究所关注的，为人类疾病的治疗 提供了模型。可以通过体外试验测定特定细胞对用本专利技术的化合物进行处理的敏感性。通常， 将细胞培养物与不同浓度的本专利技术的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移 的一段时间，通常为约1小时至1周。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然 后对处理后剩余的活细胞进行计数。剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。治疗剂量通常 足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明 显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50%，并且可以持续至在体内基本上 不再检测到不希望的细胞。为了鉴定信号转导路径和检测不同信号转导路径之间的相互作用，不同的科学家 已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaia等人，EMB0，1997， 16,2783-93)和转基因动物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了 确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如 Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养物模型中或 在本申请所述的临床疾病中，本专利技术的化合物还可用作测试激酶依赖性信号转导路径的试 剂。测定激酶活性是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如 Campos-Gonzalez, R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 页)中描述 了使用底物如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett. 1996，399，3，第333-338页)或碱性 髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。为了鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J. of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，使用 YATP 测定作为底 物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测到减少的放射性信号 或根本检测不到放射性信号。此外，均勻时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光 偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。其它非本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］表示Ａｒ或Ｈｅｔ； Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ↑［３］、Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、Ｎ＝ＣＲ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＳＲ↑［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［３］、ＣＯＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＮＲ↑［３］ＣＯＡ、ＮＲ↑［３］ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ａ、Ｈｅｔ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、Ｏ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、Ｓ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、－ＮＲ↑［３］［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－ＮＲ↑［３］［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＣＯＮＲ↑［３］［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＣＯＮＲ↑［３］［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔ或ＣＯＡ； Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３］′表示Ｈ或Ａ， 一起还表示具有２－５个Ｃ原子的亚烷基； Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ａ或Ｈａｌ； Ｄ表示具有１至３个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的５或６元不饱和或芳族杂环，其可以是未取代的或者被Ｈａｌ和／或Ａ单、二或三取代； Ａ表示具有１－１０个Ｃ原子的非支链或支链烷基，其中１－７个Ｈ原子可以被ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ和／或Ｂｒ替换，和／或其中一个或两个ＣＨ↓［２］基团可以被Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］和／或ＣＨ＝ＣＨ基团替换； 或 具有３－７个Ｃ原子的环状烷基； Ａｒ表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未取代的或者被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［３］、Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＳＲ↑［３］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［３］、ＣＯＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D多施，O沙特，F施蒂贝尔，A布劳卡特，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。